A második generációs, vagy atípusos antipszichotikumok az első generációsokkal szemben mind farmakológiailag, mind kémiailag diverzebbek. A D2-receptor-antagonista hatás mellett előtérbe kerül más, főként az 5-HT2A receptorokon kifejtett antagonista hatás is, ami jóval kedvezőbb mellékhatásprofilt eredményez.

 

Bár a benzamidok hatástanilag valahol az első és második generáció között foglalnak helyet, a legtöbb tudományos közleményben atípusos antipszichotikumként említik őket. Az első benzamidszerkezetű antipszichotikum a szulpirid a szintén benzamidszerkezettel rendelkező antiarritmiás prokainamid továbbfejlesztésének eredménye. 1968-ban került először forgalomba.

 

A benzamidok bázicitása a tercier alifás aminokra jellemző értékeket mutatja (pKa,szulpirid: 9,12, pKa,tiaprid: 9,14; El Tayar és mtsai, 1988), lipofilitásuk azonban messze elmarad az eddig tárgyalt antipszichotikumokétól, sőt mondható, hogy az összes használatban lévő antipszichotikum közül a legalacsonyabb (pl. szulpirid logP: 1,31, logD7,4: –0,29; Avdeef, 2012). A szulpirid BCS IV osztályba sorolható gyógyszermolekula alacsony oldhatósággal és csekély intesztinális permeabilitással, emiatt a szulpirid orális biohasznosulása nagyon alacsony, 30% körüli (Birolo, 2022). Hidrofil tulajdonságának köszönhetően a vér-agy gáton is nehezen penetrál, és főként változatlan formában ürül a vizelettel (Mauri és mtsai, 1996).

 

Triciklusos atípusos antipszichotikumok (benzazepin-származékok, „pinek”)

A triciklusos atípusos antipszichotikumok felfedezése az 50-es évek végén a fenotiazinokból kifejlesztett triciklusos antidepresszánsok kutatásának eredménye, amikor is egyes triciklusos szereknél antipszichotikus hatást figyeltek meg. Első képviselőjük a klozapin – mely egyben az első atípusos szer is – hosszas vizsgálatok után végül 1972-ben került forgalomba. Kiterjedt alkalmazása során azonban hamarosan fény derült egy súlyos, több esetben halálos kimenetelű mellékhatására, az agranulocitózisra, melynek eredményeképp 1975-ben kivonták a forgalomból. Újrafelfedezésére több mint egy évtized múlva, 1990-ben került csak sor, amikor az FDA engedélyezte a használatát egyéb gyógyszerekre rezisztens szkizofrénia kezelésére (Crilly, 2007).

 

Összehasonlítva a klozapin és a loxapin szerkezetét: a héttagú gyűrű egyik heteroatomjának változásán felül még a benzolgyűrű klórszubsztituensének helyzetében is különböznek egymástól. Loxapin esetében a klór közelebb esik az oldallánci nitrogénatomokhoz, ami nagyobb affinitást eredményez a D2 receptorhoz, ezáltal kifejezettebb extrapiramidális mellékhatásokkal jár. A klozapin viszont, melynek szerkezetében a klóratom a piperazingyűrűtől távolabb helyezkedik el, alacsony extrapiramidális mellékhatással rendelkezik, viszont agranulocitózist okozhat. Az olanzapin a középső héttagú gyűrű tekintetében rokon szerkezet a klozapinnal, de egyik benzolgyűrűjét tiofén helyettesíti, másrészt nem rendelkezik klórszubsztitúcióval. Ezzel a szerkezeti átalakítással az antipszichotikus hatás növekedett, és a mellékhatások is csökkentek. A kvetiapin szerkezetében sincs klórszubsztituens a tricikluson, ugyanakkor a piperazingyűrű szubsztituense metil helyett egy hosszabb lánc, benne két oxigénatommal, ami csökkenti a D2-receptor-affinitást. Ez a származék alacsony extrapiramidális mellékhatásokkal rendelkezik, és agranulocitózist sem okoz (Jadhav és mtsai, 2013). A triciklusos szerkezeteknél a középső gyűrű kád konformációjú, az aromás gyűrűk által bezárt szög 110° és 120° közötti, klozapin esetében 115° (McLeish és mtsai, 1993).

 

 

A klozapin orálisan csaknem teljes mértékben felszívódik, de erőteljes first-pass metabolizmus miatt biohasznosulása csak mintegy 50–60%. Fő metabolikus termékei a tricikluson hidroxilezett, az N-demetil- és az N-oxid-származékok. Ezek közül egyedül az N-demetilezett származék aktív, amely hozzájárul a szer hatékonyságához (Booth, 2013; Azmanova és mtsai, 2018). A loxapin N-demetilezett származéka az amoxapin antidepresszív szer.

 

A klozapin újbóli engedélyezését követően hamarosan újabb atípusos antipszichotikumok kerültek forgalomba, 1994-ben a benzizoxazol-szerkezetű riszperidon, majd 2001-ben a benzizotiazol-szerkezetű zipraszidon.