A harmadik generációs antipszichotikumok az előző két generációtól eltérően már nem antagonistaként, hanem parciális agonistaként kötődnek a D2 receptoron, sőt parciális agonistái az 5-HT1A-nak is. Ennek a csoportnak az első képviselője az arilpiperazin-kinolinon-származék aripiprazol (6.10.34. ábra), melyet 2002-ben engedélyezett az FDA szkizofrénia kezelésére. Az aripiprazol akirális, rendkívül lipofil molekula (logP: 4,55), biohasznosulása 87%, féléletideje is nagyon hosszú, mintegy 75 óra. Elsődleges metabolitja a dehidroaripiprazol (dihidrokinolinon-gyűrűben egy további kettős kötés) biológiailag aktív, és még hosszabb életidővel rendelkezik (95 óra), így hozzájárul az aripiprazol elhúzódó hatásához (Casey és mtsa, 2017).

 

A kariprazin originális magyar gyógyszermolekula, a Richter Gedeon Nyrt. kutatói fejlesztették ki, és 2015-ben kapott forgalomba hozatali engedélyt az FDA-től, majd 2017-ben az EMA-tól. Szerkezetének egy része nagyon hasonlít az aripiprazolra (6.10.34. ábra): a 2,3-diklórfenilpiperazin szerkezeti rész itt egy rövidebb, két szénatomos láncon keresztül karbamiddal para-helyzetben szubsztituált ciklohexángyűrűhöz kapcsolódik. Különlegessége, hogy D3/D2 parciális agonista, de mintegy 10-szer nagyobb affinitással rendelkezik a D3 receptorhoz. Míg a korábbi, D3 receptorhoz kötődni képes antipszichotikumok (pl. amiszulprid, loxapin) csak a D3 receptor ortosztérikus kötőhelyéhez tudtak kapcsolódni – protonált aminocsoportjuk révén ionos kölcsönhatást alakítva ki a receptor 110-es aszpartátjával – addig a kariprazin ezen felül karbamid szerkezeti elemének köszönhetően kölcsönhatásba tud lépni a másodlagos kötőhely 90-es glutamátjával és 366-os szerinjével is (6.10.35. ábra). Ez utóbbi kölcsönhatások magyarázhatják a nagyobb receptoraffinitást (Domány és mtsa, 2016). A kariprazin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, két aktív metabolitja a demetil- és a didemetilszármazék, ez utóbbi rendkívül hosszú féléletidővel rendelkezik (1–3 hét) (Periclou és mtsai, 2021).