A monoaminerg transzmisszió fokozására három megközelítést alkalmaznak az antidepresszáns gyógyszerek. A visszavételgátlók a noradrenalin és/vagy szerotonin preszinaptikus transzporterét gátolva lassítják a transzmitterek eltávolítását a szinaptikus térből. A monoamin-oxidáz- (MAO) gátlók a monoaminok lebontását gátolva növelik a szintjüket a központi idegrendszerben. A preszinaptikusan elhelyezkedő, a feedback gátlásért felelős receptorokat gátló vegyületek pedig a transzmitterfelszabadulás erősítésével fokozzák a monoaminerg transzmissziót.

A visszavételgátlók legrégibb csoportját a triciklusos antidepresszánsok (TCA) képezik, melynek fő képviselői az imipramin, a klomipramin és az amitriptilin, illetve a tetraciklusos szerkezetű, de hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező maprotilin. Ezek, bár különböző szelektivitással rendelkeznek, általában mind a noradrenalin, mind a szerotonin visszavételére hatnak. Ugyan erős antidepresszáns hatásuk van, de mellékhatásaik és toxicitásuk korlátozza alkalmazásukat, ami másodlagos támadáspontokra gyakorolt hatásukkal magyarázható. A vegyületek gátolják ugyanis, többek között, a muszkarinos acetilkolin-, a H1 hisztamin- és az α1 adrenergreceptorokat, illetve a szív egyes káliumcsatornáit (Pacher és mtsa, 2004).

A mellékhatások csökkentésére a visszavételt szelektívebben befolyásoló vegyületeket fejlesztettek ki. Ilyenek a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), mint a fluoxetin, a fluvoxamin, a paroxetin, a szertralin, a citalopram és az escitalopram. Ezek a vegyületek, ahogy a csoport neve is jelzi, csak a szerotonin visszavételére hatnak, és nem befolyásolják a TCA-k által gátolt egyéb receptorokat és csatornákat (Pacher és mtsa, 2004). Ebbe a csoportba sorolható még a dapoxetin is, melyet azonban rövid hatástartama miatt nem antidepresszánsként, hanem a korai magömlés kezelésére használnak (Iribarren és mtsa, 2010). Az SSRI-khez hasonló tulajdonságú, de terápiás dózisban mind a szerotonin, mind a noradrenalin visszavételét gátló (SNRI) szerek a venlafaxin és a duloxetin (Pacher és mtsa, 2004). Viszonylag szelektíven a noradrenalin visszavételét gátolja (NRI) a reboxetin, illetve a figyelemzavaros hiperaktivitás (ADHD) kezelésére használt atomoxetin (Bymaster és mtsai, 2002). Gyenge noradrenalin- és dopaminvisszavétel-gátló (NDRI) a bupropion, mely a nikotinos acetilkolin-receptorokat is gátolja, mint negatív allosztérikus modulátor, így a vegyületet hangulatzavarok mellett a dohányzásról való leszokás támogatására is használják (Costa és mtsai, 2019). Szerotoninantagonista- és -visszavétel-gátló (SARI) a trazodon, melynek hatásában a visszavétel gátlása mellett szerepet játszhat az 5-HT2-es receptorokon kifejtett antagonista és az 5-HT1A receptoron kifejtett parciális agonista hatás is. Több más receptor, mint a H1 hisztamin- és az α adrenergreceptorok működését is gátolja. Szedatív hatását is kihasználják depresszióhoz kapcsolódó alvászavarok esetén (Fagiolini és mtsai, 2012). A szerotoninmodulátor és -stimulátor (SMS) vortioxetin a szerotonin-visszavétel gátlása mellett számos szerotoninreceptor működését is befolyásolja, egyeseket gátolja, másokat stimulálja. Terápiás koncentrációban ugyanakkor a visszavételgátló hatása mellett csak az 5-HT3-receptor-antagonista tulajdonsága jelentős, így a hangulatjavító hatását az SSRI-khez hasonló elven fejti ki (Sanchez és mtsai, 2015).

A mirtazapin és mianszerin a preszinaptikus α2 receptorok gátlásával fejti ki a hatását. Ezek a gátló receptorok a transzmitter-felszabadulás feedback-szabályozásában vesznek részt, így gátlásuk fokozott monoamin-felszabaduláshoz vezet. A vegyületek gátolnak még több szerotoninreceptort (5-HT2 és 5-HT3), ami hozzájárulhat az antidepresszáns hatásukhoz, ezért a csoportot noradrenerg-α és specifikus szerotoninantagonista (NaSSA) szereknek nevezik. Erősen gátolják még a H1 hisztami receptorokat, ami szedatív hatást eredményez (Antilla és mtsa, 2001).

A MAO-gátlók első képviselői irreverzibilisen gátolták az enzim működését, ami a táplálékban lévő tiraminlebontás gátlásával veszélyes mellékhatást okozott. A ma használatos moklobemid reverzibilis és MAO-A szelektív gátló (RIMA), mely reverzibilis kötődése miatt nem okoz jelentős tiraminfelszaporodást (Pacher és mtsa, 2004).

Az agomelatin az MT1 és MT2 melatoninreceptorok agonistája, de gátolja, többek között, az 5-HT2C szerotoninreceptorokat is, így a melatoninagonista és specifikus szerotoninantagonista (MASSA) csoport jelenleg egyetlen képviselője. A két neurotranszmitter együttes befolyásolása fokozza a noradrenalin- és a dopaminfelszabadulást. A melatoninreceptorok stimulálása révén kedvező hatása van a cirkadián ritmusra is, mely szintén szerepet játszhat az antidepresszáns hatásában (Millan és mtsai, 2003).

A szerotonerg antidepresszánsok hatásában központi szerepet tulajdonítanak az 5-HT1A receptorok működésére gyakorolt hatásuknak, mivel ez a receptor felelős a szerotonerg-aktivitás szabályozásáért. Ezek fényében nem meglepő, hogy vizsgálatok kezdődtek a korábban szorongásoldóként használt 5-HT1A parciális agonisták hangulatjavító hatását illetően, és a gepiront törzskönyvezték is ilyen indikációban az Egyesült Államokban. A vegyület egyik metabolitja α2-receptor-gátló tulajdonsággal is rendelkezik, mely szintén szerepet játszhat az antidepresszáns hatásában (Gill és mtsai, 2019; Bai és mtsai, 2024)

A tianeptin hatásmódja kevéssé ismert, de a rendelkezésre álló adatok alapján nem gyakorol hatást a monoamin-transzporterek vagy -receptorok működésére. Hatása feltehetőleg az AMPA típusú glutamát- és a μ opioidreceptorok működéséhez köthető (Nishio és mtsai, 2024).

A klasszikus, lassú hatású antidepresszánsoktól eltérően a ketamin S-enantiomerje, az eszketamin kis dózisban gyorsan és tartósan képes emelni a hangulatot. A vegyület az NMDA típusú glutamátreceptorok antagonistája, mely az antidepresszáns dózisában csak az extraszinaptikus receptorok gátlására képes, ami paradox módon fokozza a glutamáterg transzmissziót a GABA-erg-gátlás csökkentése révén. Az R-enantiomer hatása és az esetleges egyéb hatáskomponensek jelenleg is intenzív kutatások tárgyát képezik (Abdallah és mtsai, 2018; Levinstein és mtsai, 2025).

A jelenlegi kutatási irányok is elsősorban a glutamáterg rendszer modulálását célozzák, az NMDA-receptorok mellett vizsgálják az AMPA- és a metabotróp glutamátreceptorok befolyásolásának lehetőségét is. Kísérletek folynak továbbá a szerotonerg hallucinogén szerek, pl. a pszilocibin antidepresszáns hatásának felderítésére (Zelek-Molik és mtsa, 2025).