Az első antidepresszív szer, az imipramin 1957-ben került forgalomba, és bár jelentősége napjainkban a szelektívebb hatású szereknek köszönhetően lecsökkent, még mindig megtalálható a gyógyszerkincsben. Szerkezetét az antipszichotikus hatású promazinból hozták létre a fenotiazin gyűrű kénatomjának etilénhíddal történő helyettesítésével (6.10.37. ábra). Az így létrejövő dihidro-dibenzoazepin gyűrűrendszert aztán az antipszichotikus szerek fejlesztésével analóg módon egy bioizosztér átalakítással, a nitrogén szénatomra cserélésével dibenzo-cikloheptadiénné konvertálták, ami a piacon másodikként megjelenő, és ma is a WHO esszenciális gyógyszerlistáján szereplő TCA, az amitriptilin szerkezetéhez vezetett (Williams, 2013; McClure és mtsa, 2021). További fejlesztések során tetraciklusos szerkezeteket is kialakítottak, ezek közé tartozik az etano-antracénvázas maprotilin, ami az oldalláncában szekunder aminocsoportot tartalmaz, és inkább már NRI-nek tekinthető.

 

A 6–7–6 triciklusok pillangószerű konformációt vesznek fel. A héttagú gyűrűnek köszönhetően ezek a szerkezetek flexibilisebbek, mint a 6–6–6 triciklusok (pl. antipszichotikumok). A két benzolgyűrű egymáshoz képest elcsavarodott, síkjaik között kb. 120° körüli a diéderes szög. A középső gyűrűhöz jellemzően három szénatomos telített vagy telítetlen láncon keresztül egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált bázikus nitrogén kapcsolódik, bár az antipszichotikumokkal ellentétben itt két szénatomos összekötő lánc esetében is megmarad a hatás (Williams, 2013). A tercier vagy szekunder aminocsoportot tartalmazó molekulák között jelentős hatásbeli különbség figyelhető meg: míg az előbbiek nagyobb affinitással kapcsolódnak a szerotonintranszporterhez (SERT), utóbbiak hatékonyabban gátolják a noradrenalintranszportert (NAT). Az imipramin propiloldalláncának középső szénatomjára metilcsoport bevezetésével (trimipramin) jelentősen, mintegy százszoros mértékben csökken a szer affinitása a SERT-hez és a NAT-hez is. Halogénszubsztitúció a dihidro-dibenzoazepin-gyűrű 3-as helyzetébe, mint például a klóratom a klomipramin esetében nagyban megnöveli a SERT-gátló hatást. Ez feltehetően a fiziológiás körülmények között a protonált nitrogén és a klór nemkötő elektronjai között kialakuló kölcsönhatás eredménye, ami a neurotranszmitterekhez hasonló β-arilamin-szerű szerkezetet stabilizál. Az amitriptilin cikloheptadién-gyűrűjében az egyik sp3-as szénatomot izosztér helyettesítéssel oxigénre vagy kénre cserélve szintén antidepresszív szereket kapunk, a doxepint és doszulepint (a doszulepint mellékhatásai miatt már alig használják). A heteroatom bevitelével viszont az exociklusos kettős kötés mentén geometriai izomerek jönnek létre, melyek eltérő hatással rendelkeznek (a doxepin Z-izomere hatásosabb) (Beale, 2011). Az antidepresszív hatáshoz nem feltétlenül szükséges a héttagú középső gyűrű, viszont hattagú központi gyűrű esetén óvni kell a szerkezetet a lehetséges aromatizálódástól, ami planárissá tenné a gyűrűrendszert, és hatásvesztést okozna. Erre példa a maprotilin, amelyben egy 6–6–6 triciklus középső gyűrűjének két sp3-as szénatomját etilénhíddal kötötték össze (Williams, 2013).