Az SSRI szerek kutatása az 1960-as évek végén vette kezdetét az antihisztaminok szerkezetének módosításával. Az első forgalomba hozott szer a brómfeniraminból fejlesztett zimelidin volt, amely 1982-ben kapott engedélyt, viszont egy évvel később súlyos mellékhatásai miatt már ki is vonták a forgalomból. Az első jelentős SSRI, amely e csoport prototípusának tekinthető, és a mai napig forgalomban van, a difenhidramin szerkezetének módosításával létrehozott fluoxetin, 1988-ban került piacra (Wenthur és mtsai, 2013). Utána számos egyéb szerkezetet törzskönyveztek, amivel az SSRI-k a szelektív visszavételgátlók legnépesebb csoportja lett.

 

 

Xue és mtsai négy SSRI szerkezetéből molekulamodellezéssel általánosított receptorkötődési sémát hoztak létre a SERT-hez, mely sematikusan a 6.10.39. ábrán látható (Xue és mtsai, 2016). Az R1-gyel jelölt molekularész, a protonált aminocsoport ionos kölcsönhatást és hidrogénkötést alakít ki egy aszpartáttal, míg a molekula többi része hidrofób kölcsönhatásokban vesz részt többnyire apoláris aminosavakkal.

 

Az SSRI-k bázikus molekulák az aminocsoportra általában jellemző 9 körüli pKa értékkel, és emellett nagyon lipofilek is (logP értékek 3–5 között). Jól felszívódnak a bélrendszerből, és erőteljesen metabolizálódnak. A fluoxetin hosszú életidejét elsődleges, aktív metabolitjának, a rendkívül hosszú életidejű (4–16 nap) N-demetilfluoxetinnek (norfluoxetin) is köszönheti, mely éppolyan hatékony, mint az anyamolekula, sőt még annál szelektívebb is a SERT-re. Bár az anyamolekula S- és R-enantiomerjei közel azonos hatékonyságúak, a nor-metabolitok közül az S mintegy 5–20-szor aktívabb, mint az R. További metabolikus folyamatok lehetnek fluoxetin esetében az O-dealkilezés és a glükuronidképzés, melyek inaktív metabolitokat eredményeznek (Wenthur és mtsai, 2013). Az N-demetilezés a szertralin és citaloprám fő metabolikus útvonala is, de a keletkezett termékek kevésbé hatékony gátlói a SERT-nek, mint az anyamolekulák, főleg a szertralin esetében. A paroxetin fő metabolikus útvonala során oxidációval katechol köztitermék képződik, ami további O-metilezést vagy O-glükuronidációt követően ürül a vizelettel. A kissé eltérő szerkezetű fluvoxamin O-demetilezés során alkohollá, majd ezt követően oxidációval karbonsavvá alakul át (Williams, 2013).

 

A depresszió kezelésében a SERT-et és NAT-et egyaránt gátolni képes szerek hatékonyabbak, mint csak az egyik transzporter szelektív gátlói. Bár a TCA-k mindkét transzportert gátolják, emellett azonban számos egyéb receptoron is hatnak, így sok mellékhatással rendelkeznek, ezért a kutatások a két transzporterre szelektívebb szerek kifejlesztését célozták, melynek eredményeképpen 1993-ban piacra került a venlafaxin, majd később a duloxetin (6.10.40. ábra).

 

A duloxetin az SSRI fluoxetinhez hasonló szerkezetű, de a két benzolgyűrű helyett itt naftalin- és a benzollal izosztér tioféngyűrű található a szerkezetben. Az egy aszimmetriacentrum mentén kialakuló enantiomerek mindegyike SNRI, de hatékonyságuk eltérő: az S kb. kétszer olyan hatékony, mint az R, ezért a gyógyászatban az előbbit használják. A duloxetin fő metabolikus útvonalai az N-demetilezés, ami aktív metabolitot eredményez, illetve a naftalingyűrű hidroxilációja 4-es, 5-ös, illetve 6-os helyzetekben, ami a továbbiakban konjugálódni tud glükuroniddal, szulfáttal vagy metillel.

 

A 6.10.6.2. fejezetben már szó volt róla, hogy a szekunder aminocsoporttal rendelkező TCA-k, például a dezipramin, nortriptilin és maprotilin jóval szelektívebben gátolják a NAT-et, mint a SERT-t, viszont azáltal, hogy számos más receptoron is hatást fejtenek ki, használatuk háttérbe szorult. A triciklus felbontásával kevesebb mellékhatással rendelkező szereket lehetett kifejleszteni, melyek szerkezete rendkívül hasonló az SSRI-k szerkezetéhez. Az atomoxetin a fluoxetintől csak abban különbözik, hogy a fenoxigyűrű para-helyzetű trifluorfenil-szubsztituense helyett orto-helyzetben egy metilcsoport található (6.10.40. ábra), ami megváltoztatja a transzporterszelektivitást SERT-ről NAT-re. Az atomoxetin így az NRI-k közé sorolható, bár főként hiperaktivitás kezelésére használatos. Az R-enantiomer mintegy kilencszer hatékonyabb gátlója a NAT-nek, mint az S. A reboxetinben az atomoxetinhez képest az orto-szubsztituens etoxira változik, és a propilamin-oldallánc egy része morfolingyűrű részévé válik. A két kiralitáscentrummal rendelkező molekulát az S,S- és R,R-enantiomerek racém keverékeként forgalmazzák, bár ez utóbbi kb. fele olyan hatékonyan gátolja csak a NAT-et (Williams, 2013). Ezek a kis szerkezeti változtatások a metabolizmust is befolyásolják. Az atomoxetin fő metabolikus útvonala a metilfenoxi-gyűrű para-helyzetű hidroxilációja és az ezt követő O-glükuronidáció. A 4-hidroxiatomoxetin hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik, mint az atomoxetin, de vele ellentétben viszonylag nagy affinitása van a SERT-hez is (Yu és mtsai, 2016). A reboxetin elsődleges metabolitja az O-deetilreboxetin.

 

A bupropion (korábbi nevén amfebutamon) fenil-izopropil-aminoketon-szerkezetű molekula, ami a központi idegrendszeri stimuláns katinon – az aminocsoporton tercier-butillal, a fenilcsoporton klórral – szubsztituált származéka (6.10.40. ábra). Tágabb értelemben a szubsztituált amfetaminok és feniletilaminok csoportjába is sorolható. Királis vegyület, de vizes oldatban az enantiomerek gyorsan egymásba tudnak alakulni, ezért racémként van forgalomban (Khan és mtsai, 2016). A bupropion lipofil (logD7,4: 1,54), jól felszívódik a gasztrointesztinális traktusból, de a biohasznosulás az intenzív first pass metabolizmusának köszönhetően alacsony, viszont fő metabolitjai farmakológiailag aktívak. A tercier-butil-csoport egyik metiljének oxidációjával keletkező hidroxibupropion hatása a bupropionénak kb. 50%-a, míg a keton redukciója során képződő eritro- és treo-hidrobupropion hatása kb. 20%-a, viszont ezek életideje hosszabb és plazmakoncentrációja magasabb, mint az anyavegyületé, ezért jelentős mértékben hozzájárulnak annak hatásához (Williams, 2013).

 

A trazodon triazolopiridin-származék, melyhez 3 szénatomos alifás láncon keresztül klórral szubsztituált fenilpiperazin-gyűrű kapcsolódik. Szerkezete eltér a legtöbb antidepresszáns szerkezetétől, és inkább mutat hasonlóságot antipszichotikus csoportokkal (butirofenonok, aril-piperazin származékok). Gyorsan és szinte teljesen felszívódik a gyomor-bélrendszerből, és kb. 65% biohasznosulással rendelkezik. Elsődleges, aktív metabolitja az N-dealkilezéssel keletkező m-klórfenilpiperazin (m-CPP), ami egy következő lépésben hidroxileződik p-hidroxi-CPP-á, majd konjugálódik glükuronsavval. Az N-dealkilezés másik terméke, az oxotriazolopiridin-propionsav a fő, vizelettel ürülő metabolit (Williams, 2013).

 

A vortioxetin viszonylag újabb antidepresszáns, ami 2013-ban kapott engedélyt az USA-ban és Európában is. Fenilszulfanil-fenil-piperazin-szerkezetének köszönhetően magas lipofilitású, orális adagolás során jól felszívódó vegyület. Fő metabolitja, a 4-es metilcsoportján karboxiláttá oxidált származék farmakológiailag inaktív. Minor metabolitja, a központi benzolgyűrű 4-es helyzetében hidroxilezett forma ugyan rendelkezik SERT-gátló hatással, de nem penetrál a vér-agy gáton, így a vortioxetin hatása kizárólag az anyavegyületnek köszönhető (Chen és mtsai, 2018).