A fent bemutatott gyógyszermolekulákon kívül az antidepresszív szerek számos további képviselője használatban van, és ezek szinte mindegyike külön hatástani és szerkezeti csoportba sorolható. Ebben a fejezetben ezeket tárgyaljuk. Szerkezetük a 6.10.41. ábrán látható.

 

A mianszerin és mirtazapin egymáshoz nagyon hasonló, tetraciklusos szerkezetek. A mianszerin alapváza a TCA-khoz hasonló dihidro-dibenzoazepin, melyhez piperazingyűrű fuzionál. Az egyik benzolgyűrű helyettesítése a vele izosztérikus piridinre eredményezi a mirtazapint. Ez az apró változtatás különbségeket okoz a fizikai kémiai sajátságaikban, például a dipólusmomemtumban, a polaritásban, a bázicitásban, a lipofilitásban, ami befolyásolja a biológiai hatásokat és a metabolizmust. A piridingyűrű növeli a molekula polaritását, valamint csökkenti a bázicitását és lipofilitását (Kelder és mtsai, 1997). Mindkét molekula egy kiralitáscentrummal rendelkezik, és bár vannak különbségek az enantiomerek biológiai hatásában, de alapvetően mindegyik enantiomer rendelkezik aktivitással az α2-adrenerg- és szerotoninreceptorokon, ezért racém vegyületként vannak forgalomban (Hancu és mtsai, 2024). Mindkét szer gyorsan és teljes mértékben felszívódik a gyomor és bélrendszerből, de biohasznosulásuk eltér (mianszerin kb. 20%, mirtazapin kb. 50%), ami a first pass metabolizmusuk különbözőségével magyarázható (Kelder és mtsai, 1997). Fő metabolikus útvonalaik az N-demetilezés és az azt követő konjugáció, az aromás gyűrű hidroxilezése és konjugáció, valamint N-oxidáció. A mirtazapin 8-hidroxi- és N-demetil-metabolitjainak van egy csekély farmakológiai hatása, de alacsony koncentrációjuknál fogva nem járulnak hozzá jelentősen a szer hatásához.

 

Bár a MAO-gátlók az antidepresszív szerek történelmében úttörő szerepet töltöttek be, hiszen az 1950-es végén a TCA-k bevezetésével egy időben kerültek be a terápiába, mára már csak az 1989-ben bevezetésre kerülő reverzibilis MAO-A-gátló moklobemidnek van jelentősége a depresszió kezelésében. Benzamidszerkezetéből kifolyólag rokonságot mutat az antipszichotikus benzamidokkal (pl. szulpirid, tiaprid), de azoktól eltérően a bázikus nitrogén itt egy morfolingyűrűben található (6.10.41. ábra). Két fő metabolitja, ami a morfolingyűrű oxidációjával keletkezik, a hatástalan laktámszármazék és a gyenge MAO-A-gátló hatással rendelkező N-oxid-származék (Bonnet, 2002).

 

Az agomelatin az első melatonerg antidepresszáns. Szerkezete a melatonintól csak annyiban különbözik, hogy indolgyűrű helyett naftalint tartalmaz (6.10.41. ábra), ami lipofilebbé teszi a molekulát, így növeli annak agyi penetrációs képességét. Az 5-HT2C-antagonista hatás egyes kutatások szerint a nitrogénről leágazó acetilcsoportnak köszönhető, ami így nagyobb helyet foglal el a receptoron, mint a szerotonin. Nemcsak az agomelatin amid NH-ja alakít ki ugyanis kölcsönhatást a receptor egy aszpartátjával, hanem az acetil karbonilje is hidrogénkötést létesít egy aszparaginnal, ami stabilizálhatja a molekula helyzetét, és sztérikusan gátolhatja a receptor konformációváltozását (Farce és mtsai, 2006). Az agomelatin a gyomor-bélrendszerből teljes mértékben felszívódik, biohasznosulása viszont az erőteljes first pass metabolizáció következtében csekély, féléletideje csak mintegy 2 óra. Fő metabolitjai az inaktív O-demetilezett- és a naftalingyűrűn hidroxilezett származékok (de Bodinat és mtsai, 2010).

 

A gepiron a legújabb antidepresszáns és egyben az első 5HT1A-receptor-agonista, ami major depresszió kezelésére 2023-ban engedélyt kapott az FDA-tól. Ez a molekula az azapironok csoportjába tartozik, és szerkezetileg a szorongáscsökkentő buspiron analógja, melyhez képest csak a piperidin-2,6-dion 4-es helyzetű szubsztituense változik (ez buspiron esetében spirokötésben kapcsolódó ciklopentán) (6.10.41. ábra). Farmakológiai hatásáért aktív metabolitjai is felelősek. A 3-hidroxigepiron az anyavegyülethez hasonlóan 5HT1A-receptor-agonista, míg az 1-pirimidinilpiperazinnak (1-PP) a mirtazapinhoz hasonlóan α2-receptor-gátló hatása van. Nagyon alacsony 14–17%-os biohasznosulása miatt nyújtott hatóanyag-leadású készítményként hozták forgalomba (Philips és mtsai, 2024).

 

Az egyedi hatásmóddal rendelkező tianeptin atipikus antidepresszáns, szerkezete is merőben eltér a többi antidepresszánsétól. Triciklusos dibenzo-1,2-tiazepin-alapvázzal rendelkezik, amelyben a középső gyűrű heteroatomjai szulfonamid funkciós csoport részei, az sp3-as szénatomhoz pedig aminocsoportján keresztül 7-aminoheptánsav kapcsolódik (6.10.41. ábra). Ebből kifolyólag amfoter karakterű (pKa,sav: 4,40, pKa,bázis: 6,86), de mégis kellően lipofil molekula (logD7,4: 1,06). Egy kiralitáscentrummal rendelkezik, és racémként van forgalomban. Fő metabolikus útvonala a heptánsavlánc β-oxidációja pentánsavvá, mely az anyavegyülethez hasonló hatású metabolitot eredményez (Nishio és mtsai, 2024).