Az Alzheimer-kór patomechanizmusában kulcsfontosságú szerepet tulajdonítanak az amiloid plakkok és a neurofibrilliáris kötegek keletkezésének, amelyek aggregált tau-fehérjéből állnak. Jelentős időbe telt, amíg a betegség patológiájának megértése olyan szintre fejlődött, hogy lehetővé tette a racionális hatóanyag-tervezést ezen a téren. Kulcsfontosságú események voltak a genetikai összefüggések felfedezése az amiloid prekurzorprotein (APP) és a betegség lefolyása között az amiloidkaszkádon keresztül. Az APP-t sorozatosan bontják le a sejtek β-szekretáz (BACE) és γ-szekretáz enzimek segítségével; ennek a fehérjeemésztésnek eredméként különböző hosszúságú amiloid peptidek jönnek létre. Azonban az amiloidkaszkád-hipotézis kritika tárgyává vált, mivel egyes kutatások szerint az amiloidplakk-lerakódások felhalmozódása a betegség következményének tekinthető, nem pedig okának. Együttesen a patológia és a genetikai bizonyítékok azonban erős érvként járultak hozzá az amiloidkaszkád betegségbeli szerepének elfogadásához, kiemelve a β- és γ-szekretázt mint potenciális támadáspontokat (6.10.44. ábra). Mindkét célpont jelentős teret kapott a gyógyszerhatóanyag-kutatás terén. Jelentősen gyorsította a hatóanyagkutatást az enzimek és a fehérjék kristályszerkezetének ismerete, amelynek segítségével in silico hatóanyag-tervezéssel sikerült szekretázgátló vezérmolekulákat azonosítani.