A sejtekben található több tízezer egyedi fehérje úgynevezett fehérje–fehérje kölcsönhatásokon keresztül hálózatokat alkot. A fehérjék egymással való kölcsönhatása által továbbított jelzések szerepet játszanak az új sejtek létrejöttében, a sejtek működésében és végül halálukban is. Számos betegségben éppen ez a fehérjék kölcsönhatására épülő kommunikációs hálózat sérül, amelyet a fehérje–fehérje kölcsönhatások kijavításán keresztül lehet orvosolni. Lehetőségként merülhet fel a hiányzó fehérjepartner kismolekulával történő pótlása, vagy a nem kívánt fehérje–fehérje kölcsönhatások hasonló módon történő megakadályozása. A fehérjepartnerek közti kölcsönhatásokat azonban csak nehezen tudjuk befolyásolni, ugyanis ezek nem csupán nagy felületen alakulnak ki, de a kölcsönható felületek ráadásul az alakjukat is változtathatják. Hasonló kihívást jelentenek a transzkripciós faktorok is, amelyek ugyanakkor egyedülálló lehetőséget adnak génexpressziós szinten történő terápiás beavatkozásra. A transzkripciós faktorok már régóta okoznak komoly kihívást a gyógyszerkutatási programokban, mivel döntő többségük nagyfokú belső szerkezeti rendezetlenséget mutat, valamint nincs katalitikus aktivitásuk, DNS-kötő zsebük nagyon poláris, ezért többnyire nincs ismert kismolekulás ligandumuk. Az RNS-t sokáig nem tartották számon közvetlen gyógyszercélpontként, azonban a közelmúlt szerkezeti vizsgálatai bizonyították, hogy az RNS-alapú térbeli szerkezetek funkcionális szerepet tölthetnek be és betegségekben realizálódó működési zavarokat okoznak. Az RNS-célzó kismolekulák szerepet kaphatnak a splicing irányításában azáltal, hogy molekuláris ragasztóként viselkednek a sejtfehérjékkel szemben, gátolhatják a nem célozható patológiás fehérjék átíródását, illetve megakadályozhatják a nem kódoló RNS-ek funkcionális struktúráinak deaktiválását. Ugyanakkor viszont az RNS-hez kötődni képes kismolekulák fejlesztése a nem definiált és erősen poláris kötőhelyek, az RNS-szerkezetek nagyfokú mozgékonysága, valamint a célzott RNS-szakaszok közvetlen funkcionális szerepének hiánya miatt számos nehézséggel terhelt. Az epigenetikus fehérjék és az állványfehérjék esetében a legnagyobb kihívást az okozza, hogy ezeknek a potenciális gyógyszercélpontoknak többnyire egyáltalán nincs kismolekulás endogén ligandumuk, ezért a legtöbb esetben klasszikus kismolekulás kötőhellyel sem rendelkeznek. Ilyen körülmények között pedig nagyon nehéz biztosítani az epigenetikus célpontok esetében kulcsfontosságú szelektivitást és specificitást.

Az ilyen, nem klasszikus célpontok sikeres támadása a hagyományos kismolekulás megközelítések megújítását követelte, aminek eredményeképpen számos új modalitás vált elérhetővé. Ebben a fejezetben áttekintjük a legfontosabb új megközelítéseket és néhány példán keresztül mutatjuk be ezek teljesítőképességét a kihívást jelentő molekuláris célpontok ellen.