Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

6.10.9.3. Oxazol-, tiazin- és triazinszármazékok

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_7828/#m1334kgyke_7828 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_7828/#m1334kgyke_7828)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_7828/#m1334kgyke_7828)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

6.10.55. ábra. Az egyéb izomrelaxáns szerek szerkezete

Forrás: saját szerkesztés

A klórzoxazon (5-klór-2-benzoxazolinon) az egyébként toxikus zoxazolamin származéka (6.10.55. ábra). A klórzoxazon gátolja a poliszinaptikus reflexíveket, amelyek előidézik és fenntartják az izomtónust a szubkortexben és a gerincvelőben. Klinikai eredmények alapján hatékonyabban enyhíti az izomrendszer-eredetű görcsöt, mint a neurogén görcsöt. A klórzoxazon nyugtató tulajdonságokkal is rendelkezik, és fájdalmas izomgörcsök tüneti kezelésére használják.

Az 1960-as években a GABA lipofil analógjának keresésére irányuló gyógyszerkutatási törekvések eredményeként megszületett a baklofen, a legsikeresebb és legtöbbet tanulmányozott centrális izomrelaxáns. Eredetileg antiepileptikumnak szánták, de a preklinikai állatmodellek felfedték a baklofen erős izomrelaxáló tulajdonságait. A baklofen így elsőként gerincvelő-eredetű vagy agyi sérülésből származó, valamint különböző neurológiai rendellenességekből eredő spaszticitás kezelésére lett törzskönyvezve. Jelenleg a baklofen számos állapot kezelésére kerül alkalmazásra, beleértve a gerincvelői spaszticitást, krónikus spaszticitást, agyi spaszticitást, idiopátiás izomgörcsöt, izomrángást, nyaki disztóniát, csuklást, alkoholelvonást, Huntington-kórt, migrénmegelőzést, neuralgiát, klaszter tik-szindrómát és sok más rendellenességet. Említésre méltó, hogy a baklofen klinikai alkalmazása megelőzte farmakológiai célpontjának, a GABAB-receptornak a felfedezését. A baklofen nemcsak fontos terápiás szer, hanem kulcsszerepet játszott a GABAB-receptor farmakológiai jellemzésében és a GABA-gátlók tanulmányozásába (Kent és mtsai, 2020).

Magas terápiás értéke miatt széles körű gyógyszerkémiai vizsgálatok és fejlesztések kísérelték meg a baklofen farmakokinetikai profiljának javítását. Kimutatták, hogy az R-enantiomer az eutomer; az S-enantiomer hatástalan. A 4-klórfenil-rész mozgása az α- vagy γ-pozícióra (a molekulagerincen) szintén inaktivitáshoz vezetett. A β-4-klórfenil-rész mindkét oldalán található linker hosszának változtatása vagy hatásvesztéshez, vagy a hatás 50–100-szoros csökkenéséhez vezetett. A későbbi kutatások sikeresen felállítottak szerkezet–hatás összefüggéseket, mely a 4-klórfenil-rész heterociklusokkal való helyettesítését eredményezte, azonban ez nem vezetett jobb hatáshoz. Egy származékvegyületben a 2-klórtienil-csoportra való váltás 5-szörös hatáscsökkenést mutatott, de továbbra is megmaradt a GABAB-agonista tulajdonság.

A kedvezőbb tulajdonságú baklofenanalógok kifejlesztése nehézkesnek bizonyult, így a későbbi kutatások teljesen eltértek a baklofen-alapszerkezettől. Egy eredményesnek bizonyuló kutatás alternatív bioizoszter csoportokkal próbálkozott, így fedezték fel az első GABAB-antagonistákat, amelyek a karboxilcsoport helyett foszfonsavcsoporttal rendelkeznek. A baklofen két forgási tengelye mentén konformálisan rigidebb analógjai iránti érdeklődés ahhoz vezetett, hogy merevebb analógokat (gyűrűzárással a molekulaváz és a fenilcsoport között) a hatáshoz szükséges konformációra tereljék. Azonban ezek a számazékok is hatástalanok voltak.

A tizanidin egy 2,1,3-benzotiazidazol származék, melynek C-4-pozícióját egy delta(1)-imidazolin-2-il-amino-csoport és egy klórcsoport helyettesíti. Az alfa-2 adrenerg receptoron agonista hatást fejt ki és izomrelaxánsként játszik szerepet a klinikumban.

A tolperizon piperidinszármazék, amely évtizedek óta klinikai használatban van Európában és Ázsiában. Az első szintézist a kokain szerkezetéből kiindulva tervezték meg, és egyúttal farmakológiai kísérletek bizonyították a hatóanyag központi idegrendszeri hatását. Számos rokon vegyülete létezik: például eperizon, lanperizon; azonban ezek közül szinte semelyik nem örvend akkor sikernek, mint a tolperizon. Kiralitásának ellenére a racém keveréket használják gyógyszerként. Az emberekben az egyszeri adagolást követően végzett biohasznosulási vizsgálatok gyors kiürülést mutattak. A tolperizon központi idegrendszeri hatását több tanulmányban is vizsgálták, állatkísérletek bizonyítják gerincvelő-ideggyökök potenciáljára és gerincreflex-aktivitásra gyakorolt hatást. A gátló hatás monoszinaptikus és poliszinaptikus reflexeken mutatkozott meg, míg a sokkal lassabban jelentkező hátulsó gyökérpotenciálok gyakorlatilag érintetlenek maradtak. A hátulsó gyökérben a tüskegeneráció markáns gátlását a gyógyszer depresszív, membránstabilizáló mechanizmusának tudják be (Quasthoff és mtsai, 2008).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero