Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.1.3. A kémiai kiindulópontok jellemzői

Annak érdekében, hogy a kémiai kiindulópontoktól ideális esetben elvárható sajátságokat áttekintsük, érdemes a forgalomban lévő gyógyszerek jellemzőiből kiindulni. A vezérmolekulák és a belőlük származtatott gyógyszerek kémiai sajátosságait először több mint egy évtizede hasonlították össze az AstraZeneca (Oprea és mtsai, 1999) és a GlaxoSmithKline (Hann és mtsai, 2001) cégek kutatói. Míg az AstraZeneca elemzésében a vállalatnál folytatott kutatási programokat tekintette alapul, addig a GlaxoSmithKline adatkészletét az ezredfordulón publikált 480 vezérmolekula-gyógyszer pár képezte. Annak ellenére, hogy a két cég más adatkészletet használt az összehasonlításhoz, az elemzések nagyban hasonló megállapításokra jutottak. Mindkét cég kutatói azt találták, hogy a vezérmolekulától a klinikai jelöltig (illetve a piacra kerülő gyógyszerig, hiszen a klinikai kutatás során a kémiai szerkezet már nem változik) a vezérmolekulák molekulatömege (MW) és lipofilitása (clogP), a molekulában megtalálható hidrogénkötés-donorok (HBD) és -akceptorok (HBA) száma, valamint a forgatható kötések (Rot) és gyűrűk (Ring) száma is egyértelmű növekedést mutat (4.1.2. táblázat).

4.1.2. táblázat. A vezérmolekulák sajátságainak változása a klinikai jelöltig történő optimalizálás során

	ΔMW	ΔclogP	ΔHBD	ΔHBA	ΔRing	ΔRot
AstraZeneca	89,0	1,16	0,2	1,0	1,0	2,0
GlaxoSmithKline	42,0	0,5	-0,05	0,3	0,2	0,9

A sajátságok változása egyértelműen mutat rá arra a tényre, hogy az optimalizálás során a vezérmolekulák egyre nagyobb molekulatömegűekké és egyre lipofilabbakká válnak, amit a molekulaszerkezet bonyolultabbá, komplexebbé válása okoz. A molekuláris tulajdonságok ilyen változása kedvezőtlenül hat a molekulák optimalizálhatóságára és végső soron fejleszthetőségére is. Mindkét tanulmány szerzői aláhúzzák, hogy vizsgálataik alapján a vezérmolekulák sajátságai jelentősen különböznek a gyógyszerekétől. A 4.1.4. ábrán a GlaxoSmithKline által vizsgált vezérmolekulák és gyógyszerek molekulatömeg- és clogP-eloszlása látható.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_1191/#m1334kgyke_1191 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_1191/#m1334kgyke_1191)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_1191/#m1334kgyke_1191)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.1.4. ábra. A GlaxoSmithKline által vizsgált sikeres vezérmolekulák (SneaderLead), a belőlük fejlesztett gyógyszerek (SneaderDrug), valamint a teljes rendelkezésre álló gyógyszerkincs (World Drug Index, wdi) molekulatömeg- és logP-eloszlása

Forrás: saját szerkesztés

Az ábra adataiból megállapítható, hogy a sikeres vezérmolekulák molekulatömege és lipofilitása kisebb, mint a belőlük fejlesztett gyógyszermolekulákra, valamint a jelenleg rendelkezésre álló teljes gyógyszerkincsre számított eloszlásmaximumok. A ténylegesen gyógyszert eredményező vezérmolekulák kisebb molekulatömege, kevésbé lipofil és kevésbé komplex karaktere döntően járult hozzá ahhoz, hogy ezek optimalizálásával még megfelelő sajátságú klinikai jelölteket tudtak azonosítani.

A kedvező tulajdonságokkal rendelkező vezérmolekulák sajátságait elemezve a szerzők definiálták a vezérmolekula-szerű vegyületek körét. Vezérmolekula-szerű vegyületeknek tekintjük az olyan molekulákat, amelyekre az alábbi feltételek teljesülnek:

Molekulatömeg, MW = 200–350 Da;
Lipofilitás, clogP < 1,0–3,0;
Legfeljebb egy töltött atomot tartalmaznak;
Nem tartalmaznak kémiailag reaktív, nem specifikus kölcsönhatások kialakítására hajlamos, illetve toxikus csoportokat (4.1.5. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_1197/#m1334kgyke_1197 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_1197/#m1334kgyke_1197)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_1197/#m1334kgyke_1197)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.1.5. ábra. Néhány példa a vezérmolekula-választás szempontjából előnytelen reaktív, illetve toxikus csoportokra

Forrás: saját szerkesztés

A vezérmolekula-keresés ideális esetben vezérmolekula-szerű vegyületek azonosításával járul hozzá a gyógyszerkutatás korai szakaszának sikeréhez. A közelmúlt gyógyszerkutatási programjainak elemzése során azonban arra a következtetésre juthatunk, hogy a mai vezérmolekulák többsége nem felel meg ezeknek a kritériumoknak, lévén mind molekulatömegük, mind pedig lipofilitásuk meghaladja a kívánatos mértéket. Ebben a pontban érdemes megvizsgálnunk, hogy a mai vezérmolekulák kedvezőtlen sajátságai mennyiben vezethetők vissza a kémiai kiindulópontok jellemző tulajdonságaira. Azaz a vezérmolekula-szerű vegyületek fenti definícióját kielégítő molekulák azonosításához célszerű megvizsgálnunk a kiindulópontok megfelelő sajátságait is. Ezt a feladatot legegyszerűbben a kémiai kiindulópontok és a megfelelő vezérmolekulák sajátságainak összevetésével tudjuk megoldani (Keserű és mtsa, 2009; Rácz és mtsai, 2025). A 4.1.6. ábra a közelmúlt HTS segítségével azonosított kémiai kiindulópontjainak és vezérmolekuláinak molekulatömeg- és logP-eloszlását mutatja.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_1201/#m1334kgyke_1201 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_1201/#m1334kgyke_1201)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_1201/#m1334kgyke_1201)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.1.6. ábra. A HTS segítségével azonosított kémiai kiindulópontok (hit), a belőlük fejlesztett vezérmolekulák (lead) és a gyógyszert eredményező vezérmolekulák (historical lead) molekulatömeg- és logP-eloszlása

Forrás: saját szerkesztés

Az ábra adataiból megállapítható, hogy a napjaink gyógyszerkutatási programjaiban azonosított vezérmolekulák a korábban sikeresen gyógyszerré fejlesztett vezérmolekuláknál nagyobb molekulatömeggel és így nagyobb komplexitással, valamint nagyobb lipofilitással rendelkeznek. Érdemes felfigyelni arra tényre is, hogy a mai, leginkább HTS-sel azonosított kiindulópontok e paraméterek tekintetében a megfelelő vezérmolekuláknál kedvezőbbek, ugyanakkor molekulatömeg- és logP-eloszlásuk maximuma a sikeres vezérmolekulákét meghaladja. Azaz mára nemcsak a vezérmolekulák, de a HTS-sel azonosított kémiai kiindulópontok is komplexebbek és lipofilebbek, mint a múlt sikeres vezérmolekulái. A kémiai kiindulópontok és vezérmolekulák kedvezőtlen sajátságait – legalábbis a kis molekulatömegű és poláros kiindulópontok okán – a fragmensszűrés alkalmazásával próbáljuk javítani. A 4.1.3. táblázatban a HTS-megközelítés és a vezérmolekula-keresésben új alternatívát jelentő fragmensszűrés szolgáltatta kiindulópontok tulajdonságait vetjük össze (Ferenczy és mtsa, 2010).

4.1.3. táblázat. A kiindulópontok sajátságainak változása a vezérmolekuláig történő optimalizálás során HTS- és fragmens-kiindulópontok esetén.

	ΔMW	ΔclogP	ΔHBD	ΔHBA	ΔRing	ΔRot
HTS-kiindulópontok	51,5	0,2	0,8	0,3	0,4	0,7
Fragmens-kiindulópontok	125,3	0,2	1,8	1,3	1,0	2,3

A táblázat adatai alapján megállapítható, hogy a kritikus paraméterek romlása már a kiindulópontokból vezérmolekulává történő optimalizálás során bekövetkezik. Sajnálatos módon az is nyilvánvaló, hogy a kedvezőbb kiindulópontként azonosított fragmensek esetén ez a romlás még a HTS-kiindulópontok esetében tapasztaltnál is kifejezettebb. Ennek megfelelően a vizsgált sajátságok tekintetében az ideális kiindulópontoktól legalább azt kell megkövetelnünk, amit a vezérmolekula-szerű anyagoktól elvárunk. A kis molekulatömegű és poláros fragmensek többsége definíció szerint megfelel ezeknek a kívánalmaknak, ugyanakkor azt láthatjuk, hogy ezek vezérmolekulává optimalizálása során releváns sajátságaik kiléphetnek a vezérmolekula-szerű vegyületekre meghatározott tartományokból. A fejleszthetőséget befolyásoló tulajdonságok kézbentartására tehát érdemes a rendelkezésre álló vegyületek közül a vezérmolekula-szerűség kritériumainak leginkább megfelelő, legkisebb komplexitású és lipofilitású kiindulópontok közül választani és azokat a kritikus paraméterek állandó monitorozása mellett optimalizálni vezérmolekulává.

A kritériumoknak megfelelő kémiai kiindulópontokat a továbbiakban érdemes részletesen is jellemezni (4.7. fejezet). A primer aktivitás és annak koncentrációfüggése mellett a jellemzés legtöbbször kiterjed a célpontra vonatkozó specificitás, valamint az abszorpciót, eloszlást, metabolizmust és kiürülést leíró ún. ADME paraméterek vizsgálatára is. Ezeket a paramétereket a kiindulópontok szintjén általában nem alkalmazzák kritériumként, ismeretük azonban elengedhetetlenül fontos a korai optimalizálás sikere szempontjából. A kémiai kiindulópontok körültekintő jellemzésével ugyanis azonosíthatóak azok a sajátságok, amelyek javítására a korai optimalizálás során kiemelt figyelmet kell fordítani.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero