A korai optimalizálások legfontosabb hajtóereje a célponttal szemben mutatott affinitás javítása. Ugyanakkor egyértelműen megállapítható, hogy az affinitás messze nem az egyetlen faktor, amely egy vezérmolekula jövőbeni sikerét meghatározza. Az előzőekben megmutattuk, hogy a vegyületek molekulatömege a kémiai kiindulóponttól a vezérmolekulán át a klinikai jelöltig és így a gyógyszerig fokozatosan növekszik az optimalizálások során. Másrészről viszont a klinikai kipróbálásra került vegyületek esetében az egyes klinikai fázisokon sikeresen átjutott vegyületek átlagos molekulatömege az első klinikai vizsgálattól a piacra kerülésig fokozatosan csökken (4.1.7. ábra).

 

 

A fejlesztésbe került vegyületeken végzett statisztikai elemzések, a kiindulópontok és vezérmolekulák, valamint a vezérmolekulák és gyógyszerek körében végzett összehasonlító vizsgálatok egyaránt arra hívják fel a figyelmet, hogy a kémiai kiindulópontok, illetve a belőlük nyert vezérmolekulák optimalizálása során a molekulatömeget érdemes a lehetséges minimumon tartani. Ezzel nem csupán a molekulák komplexitását tudjuk kordában tartani, de a statisztikák alapján javíthatjuk az egyes kutatási fázisok sikerrátáját és végeredményben nagyobb valószínűséggel juthatunk tényleges piaci eredményt is hozó gyógyszerhez.

 

ahol ΔG = RTlnKd a kötődési szabadentalpia-változás, Kd a ligandum disszociációs állandója, Nheavy pedig a molekulában megtalálható nem hidrogénatomok száma. A kötődési szabadentalpia és a disszociációs állandó között fennálló logaritmikus összefüggés miatt gyakorlati értelemben a Kd egy nagyságrendnyi változása 1,4 kcal/mol szabadentalpia-változással jár együtt. Kuntz és munkatársai mintegy 150 különböző ligandum–makromolekula komplexen (Kuntz és mtsai, 1999) részletesen tanulmányozták a különböző méretű ligandumok esetében maximálisan elérhető szabadentalpia-változás mértékét (4.1.8. ábra).

 

 

Munkájuk alapján megállapítható, hogy a maximális szabadentalpia-nyerseség kb. 10 nehéz atomig mintegy 1,5 kcal/atom mértékkel nő, ezt követően azonban fokozatosan telítésbe hajlik. Számításaik rámutattak arra, hogy a gyógyszerkutatási projektekben előállított ligandumok affinitása általában messze van az így definiálható maximális affinitástól. Bár ez a tény önmagában még nem feltétlenül okoz problémát, mégis létezik a ligandumhatékonyságnak (LE) egy olyan minimális értéke, amelyet egy egyszerű számítás segítségével mi magunk is könnyen meghatározhatunk. Egy tipikus gyógyszerkutatási programban a cél egy maximálisan 500 Da molekulatömegű, legalább 10 nM affinitású klinikai jelölt azonosítása. Figyelembe véve, hogy egy nem hidrogénatom átlagos atomtömege 13,3, így a célként kitűzött vegyület összesen 38 nem hidrogénatomot tartalmaz. A ligandumhatékonyság előbbi definíciója alapján a vegyület 10 nM affinitásának (kb. 11 kcal/mol) ligandumhatékonyságban nem hidrogénatomonként kb. 0,3 kcal/mol szabadentalpia-változás, azaz 0,3 ligandumhatékonyság felel meg. Azok a kiindulópontok, illetve vezérmolekulák, amelyek ligandumhatékonysága eléri ezt a 0,3 értéket, még abban az esetben is jó kiindulópontok lehetnek, ha affinitásuk alapján nem kerülnének a további vizsgálatokra kiválasztott vegyületek közé. A ligandumhatékonyság szempontjából kedvező méretű és komplexitású vegyületek affinitását a 4.1.9. ábra mutatja.

 

 

Tekintetbe véve, hogy a ligandumhatékonyság természetszerűleg függ a vegyület nem hidrogénatomjainak számától, két eltérő számú nem hidrogénatomot tartalmazó vegyület ligandumhatékonyságának összevetése nem egyszerű feladat. A ligandumhatékonyság függését a nem hidrogénatomok számától a 4.1.10. ábra mutatja.

 

 

A kiindulópontok elemzése során a kiválasztás egyik fontos szempontja éppen a ligandumhatékonyságok összehasonlító elemzése. Annak érdekében, hogy ez az összevetés a különböző méretű ligandumok esetében is elvégezhető legyen, az elmúlt években bevezették az ún. méretfüggetlen ligandumhatékonyságot (Nissink, 2009):

 

 

Amint a 4.1.10. ábra jobboldali grafikonján látható, a SILE bevezetésével a ligandumhatékonyság méretfüggése megszűnik, és az így származtatott ligandumhatékonysági paraméter már alkalmas különböző méretű molekulák ligandumhatékonyságának összehasonlítására.

 

amely szerint a lipofilligandum-hatékonyság az affinitás negatív logaritmusa és a víz–oktanol megoszlási hányados (clogP) különbségeként írható fel. Az így megadott lipofil hatékonyság akkor kedvező, ha a minél nagyobb affinitás minél kisebb lipofilitás mellett valósul meg. Ennek értelmében a 4.1.11. ábrán látható pIC50 – clogP diagramon a kémiai kiindulópontok minősége a jobb alsó sarokból a bal felső sarokba mutató nyíl mentén javul.

 

 

A ligandumhatékonyság és a lipofil hatékonyság jellemzésének alternatív módszerét jelenti az ún. LELP érték meghatározása (Keserű, és mtsa, 2009; és Hopkins és mtsai, 2014):

 

 

azaz LELP megadja az egységnyi ligandumhatékonyság-javítás lipofilitásban kifejezett árát. A LELP értéke csak akkor lehet negatív, ha logP értéke negatív, és minél nagyobb LELP abszolút értéke, annál kedvezőtlenebb vegyülettel állunk szemben. Kiindulva LE általánosan elfogadott 0,3 körüli minimális, még kedvező értékéből, valamint a vezérmolekula-szerű vegyületekre jellemző –3 < logP < 3 lipofilitástartományból, egy elfogadható vezérmolekulára LELP értéke a –10 < LELP < 10 tartományba esik. Ha LELP abszolút értéke nagyobb, mint 16,5, akkor a vegyület semmiképpen sem tekinthető vezérmolekula-szerű, sőt már gyógyszerszerű vegyületnek sem.