Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel

(Makara Gergely)

Egy gyógyszerkutatási program sikerének elengedhetetlen feltétele a megfelelő számú, kémiailag változatos szerkezetű, fizikai kémiai és biológiai tulajdonságait tekintve megfelelő minőségű kémiai kiindulópont. Egyrészt a kiindulópontok számossága, szerkezeti sokszínűsége és minősége azért is fontos, mert a fejlesztési folyamat különböző fázisaiban – ideértve a preklinikai és klinikai szakaszt is – kémiai, fizikokémiai, gyógyszerkémiai, farmakológiai vagy toxikológiai okokból vezérmolekula-családokat veszíthetünk és veszítünk is el, amelyeket új vezérmolekula-családokkal kell pótolni. Másfelől pedig a preklinikai szakasz végén a klinikai jelölt kiválasztása annál nagyobb valószínűséggel vezet piacra is bevezethető gyógyszerhez, minél több közel egyenértékű jelöltből tudunk válogatni, amihez viszont célszerűen több eltérő szerkezetű és tulajdonságú vezérmolekula szükséges.

A 21. század fordulójával kezdődően a fragmensszűrés elméletének kidolgozása és gyakorlati bevezetése elsősorban a már széles körben alkalmazott vezérmolekula-keresési módszerek részleges sikertelenségének következménye. A 4.2. fejezetben már bemutatott HTS a 20. század végére a legelterjedtebb vezérmolekula-kereső technológiává nőtte ki magát. A közepes és nagy gyógyszergyárak által a technológia kifejlesztésébe és alkalmazásába befektetett hatalmas összegek ellenére a HTS-megközelítés vegyes eredményekhez vezetett. A HTS ambivalens megítélésének két fundamentális oka van:

(1) A tipikusan 0,2–3 millió egyedi molekulát tartalmazó HTS-könyvtárak csak egy apró töredékét jelentik a közel 1060 molekulát magába foglaló gyógyszerszerű (drug-like) kémiai univerzumnak. A gyógyszerszerű molekulák terének ilyen hatékonyságú mintavételezése távolról sem elég ahhoz, hogy minden terápiás szempontból érdekes fehérje biológiai szemszögből lényeges kötőhelyére megfelelő molekulát találjunk. Ezért számos HTS-szűrés nagyon kevés vagy egyetlen egy találathoz sem vezet, ami fokozottan jellemző új, ismeretlen vagy összetett (pl. fehérje–fehérje kölcsönhatáson alapuló) mechanizmusok esetén.

(2) Mivel a gyógyszerkémiai optimalizálás során a legtöbb program esetében a molekulatömeg és a lipofilitás is nő, ezért fontos, hogy a kiindulópont minél kisebb és hidrofilebb legyen. Ugyanakkor viszont ezeket az előnyöket HTS-ben felfedezett vezérmolekulák esetében csak ritkán élvezhetjük, mivel a HTS-szűrésre használt vegyülettárak elsősorban a korábbi gyógyszerkutatási programokban szintetizált gyógyszerszerű vegyületeket, illetve azokhoz hasonló tulajdonságú könyvtárakat tartalmaznak, tehát jellegüknél fogva nagy méretű és lipofil molekulákban gazdagok (4.3.1. táblázat).

4.3.1. táblázat. A HTS és fragmensszűréssel azonosított találatok legfontosabb sajátságai

	HTS-találatok	Fragmenstalálatok
Hatékonyság (pKi, pIC50)	6,18	4,37
Molekulatömeg	364,51	221,94
H-kötés-donorok száma	1,55	1,41
H-kötés-akceptorok száma	5,16	3,22
clogP	3,72	1,83
Poláris molekulafelszín	74,24	64,16
Gyűrűk száma	3,28	1,90
Nem hidrogénatomok száma	25,71	15,35
Forgatható kötések száma	5,02	2,43
LE	0,35	0,30
LLE	2,20	2,54

Tehát a legtöbb esetben a gyógyszerszerű HTS-találatok vagy megnehezítik a gyógyszerkutatók munkáját, vagy egyre nagyobb és lipofilebb klinikaijelölt-molekulákat eredményeznek, ami bizonyítottan a klinikai sikerarány és az új gyógyszerek számának jelentős csökkenéséhez vezethet.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero