Mint a legtöbb szűrési technika, a fragmensmegközelítés is egy meglévő molekulakönyvtár szűrésén alapul. A szűrés alapjául szolgáló könyvtárat legtöbb esetben általános szűrési célokra tervezik, amit esetleg korábbi tapasztalatok vagy irodalmi ismeretek alapján az adott célpontra fókuszált fragmensekkel egészítenek ki. Ebből a szemszögből a könyvtárak tervezése megegyezik a HTS-szűrésre használt könyvtárak esetében alkalmazott gyakorlattal. A jelentős különbség az, hogy a fragmenskönyvtárak mérete az alkalmazott szűrési paradigma, technológia és anyagi meggondolások függvényében általában 1000–30000 molekula között van, ami több mint egy nagyságrenddel kisebb, mint a HTS esetében bevett gyakorlat. A könyvtárméretet jelentősen befolyásolja a várt szűrési sikerarány (úgynevezett „hit rate”) is. 20–50 megerősített aktív fragmensnél (fritnél) több nem is nagyon kívánatos, mivel túl nagyszámú érdekes kiindulópont a ténylegesen legjobb fragmensek felismerését és kiválasztását megnehezítheti. Természetesen az elvárt aktivitásnak és az ezt megjelenítő aktivitási küszöbértéknek a sikerarányra jelentős hatása van, ami természetszerűleg a szükséges könyvtárméretet is befolyásolja. Ennek a körülménynek a biokémiai szűrővizsgálatok tárgyalásánál (4.3.3.2. fejezet) lesz jelentős szerepe. A fragmensmolekulák mérete és elvárt tulajdonságai jelentős mértékben hasonlítanak a finomvegyszereket gyártó vállalatok kínálatában megtalálható számtalan reagenséhez. Az egyszerű és különleges reagensek értékesítése a finomvegyszer-ipar egyik vezető üzletága, ezért több tízezer fragmens szinte azonnali szállítással elérhető. Az egyes kutatóhelyeken a korábbi években-évtizedekben indított kutatási programok során előállított kismolekulák további potenciális forrást jelentenek a fragmenskönyvtárak összeállításakor. Ezek a fragmens jellegű kismolekulák akár bizonyos fehérjecsaládokra fókuszáltak is lehetnek, ha a fehérjecsalád jellegzetes farmakofórpontjainak egyes elemeit magukban foglalják. A fragmensek egyedi és célzott szintézise is lehetősége teremt fragmenskönyvtárak összeállítására, illetve kiegészítésére és ezzel együtt a fragmensuniverzum egyedi szegmenseinek szűrésére. A fragmensek kis mérete nagyban egyszerűsíti szintézisüket, viszont megnehezíti tisztításukat. A fragmensektől elvárt jelentősen hidrofil karakter további nehézségeket okoz a nagy kapacitású szintézis és tisztítás során. A szintézis és tisztítás nehézségei, valamint a nagyszámú, kereskedelemi forgalomban hozzáférhető fragmens sok kutatót és vállalatot az egyszerűbb út választására ösztönöz, ezért a legtöbb fragmenskönyvtár már meglévő és vásárolt molekulákból kerül összeállításra. Míg ez a stratégia gyors eredményhez vezet a könyvtárak összeállításakor és szűrésekor, magában hordozza annak a veszélyét, hogy különböző kutatócsoportok azonos fragmenstalálatokból kezdik az optimalizálást, ami később könnyen szabadalmi problémákhoz vezethet.