MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
4.4.5.1. LpxC-inhibitorok
A gyógyszerrezisztens Gram-negatív baktériumtörzsek növekvő problémát jelentenek az egészségügyben világszerte. A bakteriális fertőzéshez köthető betegségek halálozási aránya rendkívül magas, ezért a korszerű antibiotikumok felfedezése és piacra történő bevezetése vitális jelentőségű.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_1569/#m1334kgyke_1569 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1569/#m1334kgyke_1569)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1569/#m1334kgyke_1569)
4.4.8. ábra. LpxC-inhibitorok szerkezete
Forrás: saját szerkesztés
A Gram-negatív külső membrán erős védelmi vonalat képez a baktériumok számára, megvédve őket a toxikus molekuláktól, antibiotikumoktól és az immunfaktoroktól. A membránnak a liposzacharidok a fő építőelemei. A liposzacharidok bioszintetikus felépítésének első lépése a lipid A bioszintézise, amelyet az LpxC cinkfüggő deacetiláz enzim katalizál. Utóbbi gátlása ideális célpontként szolgál enziminhibitorok tervezéséhez. Számos LpxC-inhibitor vált publikussá különböző központi vázelemmel, és általánosan megállapítható, hogy mindegyik tartalmaz hidroxámsavat és egy lipofil végcsoportot, amelyet a központi vázelem kapcsol össze. A publikált (Lee és mtsai, 2018.) molekulákban a jellegzetes központi benzamid (4.4.8. ábra, 16, 17) megfelelő heterociklussal történő helyettesítése lehet a megoldás az optimális fizikai kémiai karakter kialakításához, ezért számítógépes módszerekkel alternatív gyűrűrendszerek azonosítása ígéretes elképzelésnek tűnt. Az indazol hidroxámsav (18) ideális kiindulópontnak bizonyult, így az utóbbi csonkolásával előálló molekula (19) szolgált a helyettesítési számítások alapjául.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_1573/#m1334kgyke_1573 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1573/#m1334kgyke_1573)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1573/#m1334kgyke_1573)
4.4.9. ábra. Indazolalapú topológiai scaffold-hopping
Forrás: saját szerkesztés
A virtuálisan azonosított, majd szintetizált kemotípusok közül az oxazolidinon (4.4.9. ábra, 20) és az izoxazolin (21) lapoltak át (4.4.10. ábra) a legpontosabb illesztés mellett az indazol 1-es és 2-es vektor irányaival. Az előállított származékok megfelelő antibakteriális hatékonyságot mutattak, miután a modellvegyületekben a metoxicsoportot brómatommal helyettesítették.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_1577/#m1334kgyke_1577 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1577/#m1334kgyke_1577)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1577/#m1334kgyke_1577)
4.4.10. ábra. A 19 és a 21 átlapolása
Forrás: saját szerkesztés
Az izoxazolin optimalizálása során a brómatomot megfelelő térkitöltésű lipofil csoportokkal helyettesítették, melyek közül a ciklopropiletinil-származék (4.4.11. ábra, 22) megfelelő plazmafehérje-kötődés és oldékonyság mellett három baktériumtörzsön mérve is hatékonyságot mutatott. Immunhiányos egértörzseken vizsgálva az izoxazolinszármazék önmagában és vankomicinnel együtt adagolva is, megfelelő szignifikancia mellett, in vivo is hatékonynak bizonyult.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_1581/#m1334kgyke_1581 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1581/#m1334kgyke_1581)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1581/#m1334kgyke_1581)
4.4.11. ábra. Az izoxazolin optimalizált ciklopropileinil-származéka
Forrás: saját szerkesztés
A scaffold hopping a gyógyszerkémikus közösség kelléktárában széleskörűen elismert technika. Segítségével a gyógyszerkutatási projektek átfutási ideje szignifikánsan lerövidíthető amellett, hogy alkalmazásával megjavíthatjuk a gyógyszerszerűségi paramétereket, például az alacsony biohasznosulást, vagy akár kizárhatjuk a toxicitási hajlamot. Alkalmazásával olyan új kémiai tereket térképezhetünk fel, amelyek egy újonnan azonosított kemotípusnál a szabadalmaztatást is megkönnyíthetik.
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
