Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei

A vegyületkönyvtárak alkalmazásának felmerülését az indokolta a 1990-es évek elején, hogy a törzskönyvezett új kémiai szerkezetek (new chemical entities, NCE) száma stagnált, és ezt növekvő számú biológiai szűrésre bocsájtandó molekulával kívánták orvosolni jelentősen kiterjesztve az ún. kémiai teret.

Eközben a fehérjeexpresszió és a nagy kapacitású biológiai szűrés technológiáinak kifejlesztését követően a humán génállomány feltérképezése révén 5–10 000 új célfehérje került be a gyógyszerkutatás folyamatába. Ezek közül 1000–1500-ra becsülték a betegségállapottal kapcsolatba hozható és egyben kismolekulával befolyásolható („gyógyszerelhető”) molekuláris fehérjecélpontok (targetek) számát, ami tovább növelte a molekulák iránti keresletet, és a fehérjecélpontok különbözősége magasabb kémiai változatosságot (diverzitást) is követelt.

Az új gyógyszerek kifejlesztésére a molekuláris mozgásteret általában 1018 és 10200 közé teszik (Drew és mtsai, 2012). Bohacek és munkatársai (Bohacek és mtsai, 1996) 1063 gyógyszer jellegű (< 30 nem hidrogén atom, molekulatömeg < 500 dalton; C-, N-, O-, S-atom) molekulát becsül, míg Drew és munkatársai ennél jóval kisebb számot (< 100 szénatom, 3,4×109). Ertl és munkatársai (< 36 nem hidrogén atom, C-, N-, O-, S-, Si-, Se-, F-, Cl- és Br-atom) 6,7×1023 szintetizálható molekulát kalkuláltak (Ertl, 2003). Összehasonlításként, 2025-ben a PubChem kémiai adatbázis 1,1×108 szintetizált kismolekulát foglalt magába (www. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Bár a különböző peremfeltételek és módszertan miatt a becslések összehasonlítása nehéz, mégis látható, hogy a gyógyszerkutatás számára hiányzó molekulaszámot a vegyületkönyvtár-szintézis (kombinatorikus kémia) volt hivatott előállítani (Franco és mtsai, 2024). A nagy diverzitású ún. felfedező vegyületkönyvtárak mellett az első biológiai szűrésben azonosított ún. jelző vegyület („hit”) míg a már előrehaladottabb aktív vegyületek (vezérmolekulák) szerkezeti optimalizációját célzott vegyületkönyvtárak tervezésével és szintézisével kívánták megoldani.

A felfedező könyvtárak esetén a nagy kapacitású és párhuzamos kémia izoláltan vagy keverékben nagyszámú, diverz szerkezetű vegyületkönyvtárat tudott előállítani úgy, hogy az tartalmazza a szerkezeti kör összes lehetséges variációját. A kisebb tagszámú célzott vagy fókuszált vegyületkönyvtárak egy konkrét kiinduló vegyület körüli kémiai teret fedték le vagy terjesztették ki.

A következő időszak trendjét a kisebb tagszámú vegyületkönyvtárak, a megnövelt szerkezeti diverzitás, a molekulák magasabb minősége, illetve az adott gyógyszerfejlesztésben releváns tulajdonságok korai figyelembevétele (Lipinski-féle 5-ös szabály, ADME-paraméterek) jelentették (Paricharak és mtsai, 2018). Ezen tulajdonságok in silico szűrése kisebb méretű, gazdaságosan szintetizálható könyvtárakat eredményezett (Dandapani és mtsai, 2012, Paricharak és mtsai, 2018).

Az így nyert virtuálisan előszűrt, illetve célzott vegyületkönyvtárak domináltak hosszú éveken át, és bár az aktív vegyületek találati aránya ezen könyvtárak esetében jóval magasabb, mint a felfedező könyvtárak esetén tapasztalt 0,1–5% (Zhang és mtsai, 2014), mégis az igazi technológiai fejlődés az elmúlt évtizedben következett be. Idetartoznak a DNS-kódolt könyvtárak (DEL); a vegyületkönyvtárak szintézise folyamatos áramlásos reaktorokban; a dinamikus kombinatorikus kémia új megoldásai; a fragmensalapú vegyületkönyvtárak; a kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak; és ezek fénnyel aktiválható változatai.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero