5.1. Véráram által indukált endothelialis válaszok

Az a felismerés, hogy az artériás rendszerben az atheroscleroticus intima laesiók feltűnően lokalizált mintázat szerint helyezkednek el, az utóbbi fél évszázadban nagy lendületet adott azoknak a kutatásoknak, amelyek a hemodinamikai erők és az endothelialis válaszok közötti kapcsolat részleteire irányulnak. Gondosan tervezett kísérletes vizsgálatokban bizonyítást nyert, hogy a véráram-perturbációk bizonyos alakzataival (hosszan ható kórosan magas vagy alacsony érfali nyírófeszültség, áramlásszeparáció, stagnatio, turbulencia) együtt jár körülírt intimalis lipidakkumuláció, valamint subendothelialis szövetburjánzás.

Az első, korai munkahipotézisek (1960-as évek) szerint a reológiai tényezők a kritikus meghatározói az érfali patológia kialakulásának, az érfal maga e folyamatokban meglehetősen passzív. Az akkori álláspont szerint ui. a tartósan alacsony nyíróerő kellően hosszú „tartózkodási időt” enged meg a nagy, atherogeneticus lipidparticulumoknak (pl. LDL), sőt a sejtes elemeknek is (thrombocyták, mononuclearis leukocyták) az érfalhoz történő lokalizált feltapadáshoz, illetve az infiltratióhoz. E gondolatmenetből következett, hogy cytokinek, növekedési faktorok, reaktív oxigéngyökök szintén akkumulálódhatnak az intimalis felület közelében.

A vascularis biológia e mechanisztikus szemléletében jelentős paradigmaváltás következett be a 20. század 90-es éveiben: az elsődleges hangsúly az érfalat alkotó sejtek, különösen az endothelium és a simaizomzat aktív részvételére helyeződött át. Az új munkahipotézis központi premisszája az, hogy az áramló vérrel közvetlen kontaktusban lévő endothelialis sejtbélés az elsődleges sensora az érfalra ható nyíróerőnek, és jelátalakítóként működik a biomechanikai stimulusok és a gyors akut, valamint a krónikus adaptív biológiai válaszok között. Számos kísérletes bizonyítéka van annak, hogy az endotheliumsejtek struktúrája és funkciója egyaránt érzékenyen reagál a helyi áramlási viszonyokra. Például, a lokális áramlási mintázat tartós, akár már néhány órás változása befolyásolja – reverzíbilis módon – e sejtek alakját. Ezzel együtt jár a sejtmag, az actin filamentumok és más cytoskeletalis komponensek átrendeződése. Az endotheliumsejtek metabolikus és szintetikus aktivitását (pl. vasoactiv mediátor autokoidok, mint prostacyclin, NO, továbbá cytokinek, növekedési faktorok, extracellularis matrix komponensek termelését) egyaránt jelentősen befolyásolják a véráram által gyakorolt nyíróerő-változások.

In vitro kísérletek azt jelzik, hogy a fiziológiás értékhatárokon belüli nyírás esetében az endothelium által termelt kémiai mediátorok öszszességükben antiapoptoticus hatásúak (31. ábra), azaz életfontosságúak. Ellenben, az extrém magas vagy alacsony, vagy turbulens nyíróerő, ha tartósan fennmarad, proapoptoticus hatású mediátorok képzését indukálja. A fiziológiás mintázatú és mértékű nyíróerő képes szelektíven felregulálni pl. a mangánfüggő szuperoxid-dizmutáz (MnSOD), valamint a ciklooxigenáz indukálható izoformját (COX-2) és a nitrogén-oxid-sintáz endothelialis izoformját (ecNOS) kódoló géneket, míg a mononuclearis leukocytaadhéziós molekula (VCAM-1) expressiót leregulálja a vascularis endotheliumsejtekben. Előbbiekből következik, hogy in vivo gátlódhat a thrombocytaaggregatio a prosztaciklin(PGI2) produkció révén, továbbá gátlódhat a leukocytaadhézió és migratio a PGI2és NO-produkció serkentése, valamint a VCAM-1-expressio gátlása útján. Mindezeket a hatásokat potencírozhatja pl. az antioxidáns enzim Mn-SOD indukciója az endotheliumsejtben. Ez az enzim képes pufferolni az oxidatív stressz (pl. hyperlipidaemia, hyperglykaemia) hatására képződő reaktív oxigén szabad gyököket (ROS), s ily módon védeni az inaktiválódástól az NO-t, továbbá gátolni a proinflammatoros mediátorok (pl. VCAM-1, MCP-1) expressióját.

Hangsúlyozzuk, hogy a lokális nyíróerő modulálja számos fiziológiás vasodilatator molekula (NO, prosztaglandinok, hiperpolarizáló faktor) endothelialis termelési sebességét is. E vasodilatatorok (döntően az NO) és a vasoconstrictor sympathicus innervatio együtt biztosítják a vascularis tónus reciprok kontrollját.

Ismertek tehát a kutatási eredmények, melyek szerint az endotheliumsejtek érzékelik a véráram térbeli és időbeli sajátosságait (gradiensek, mintázatok), s átalakítják e biomechanikai stimulusokat különböző biológiai válaszokká. Rendkívül érdekes – és még csupán részben tisztázott – kérdés, hogy az endotheliumsejtek milyen mechanizmus révén képesek érzékelni a véráram okozta súrlódási (nyíró-) erőt és annak változásait, hogyan alakítják át e jeleket molekulárbiológiai folyamatokká, mint amilyen például a génreguláció? Várat magára még a nyírásreceptor funkciót betöltő membránprotein/ek egyértelmű, világos identifikálása is. Figyelemre érdemes kísérletes bizonyítékok szólnak azonban már amellett, hogy az endotheliumsejteket az extracellullaris mátrixhoz kötő, ún. focalis adhéziós helyek komplex molekuláris struktúrája szerepet játszik a nyíróerő érzékelésében (32. ábra). E helyeken a mátrix molekuláris receptorfüzérei speciális összekötő molekulák révén kapcsolódnak a cytoskeletonnal. Az integrin, valamint a lamininkötő protein (LBP) e mátrixreceptorok meghatározó tagjai lehetnek. A cellularis tenzió változása, de számos egyéb inger is, ezen összekötő molekulákon keresztül bizonyos kinázok aktiválódását eredményezheti, amely különböző – akár a génexpressio megváltozásához is vezető – signalisatiós kaszkádokat indít el.

 

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1347heavb_341/#m1347heavb_341 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1347heavb_341/#m1347heavb_341)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1347heavb_341/#m1347heavb_341)

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

search

31. ábra. Az állandósult állapotú fiziológiás nyírófeszültséggel (LNF) történő kísérletes endotheliumstimuláció potenciális vasoprotectiv hatásainak illusztrálása

Részletes magyarázat a szövegben. Lelkes (1999) után.

 

Számos molekula esetében, mint pl. sejtfelszíni ioncsatorna fehérjék, receptorfüggő G-proteinek, mitogenaktivált és stresszaktivált protein-kináz kaszkádok, továbbá transcriptiós faktorok (nukleáris faktor NF-κB, c-Fos, Egr-1), mutatták ki, hogy az endothelium felszínén ható nyíróerő hatására gyorsan aktiválódnak. Mindemellett, mint láttuk, a nyírás által indukált endothelialis válaszban részt vesznek még sejt organellumok, így maga a cytoskeleton (microtubulusok és microfilamentumok, actin-myosin stressz-fonalak), sejtmembrán caveolák, lateralis sejt-sejt junctionalis proteinek, basalis helyzetű focalis adhéziós komplexumok, sőt a plazmamembrán lipid kettősrétege is. Végül, másodlagos hírvivők (Ca2+, a polifoszfoinozitid út intracellularis lipidtermékei, NO) is képződnek az endotheliumban felszíni folyadékáram hatására. Fontos lehet továbbá annak tisztázása is, hogy mely válaszok tartoznak a szignáltranszmisszió, s melyek a szignáltranszdukció folyamataihoz (33. ábra), s hol rejtőznek a közvetlen ok-okozati hatások.

 

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1347heavb_345/#m1347heavb_345 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1347heavb_345/#m1347heavb_345)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1347heavb_345/#m1347heavb_345)

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

search

32. ábra. A focalis adhéziós helyek szerkezete az endotheliumsejt és az extracellularis mátrix határán – vázlatos illusztráció VN: véráram nyíróhatása; NT: a nyíróerő-transzmissziót biztosító intracellularis stresszfonalak (pl. actin filamentumok); LBP: lamininkötő protein; FAK: focalis adhéziós kináz; ILK: integrinhez kapcsolt kináz.

 

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1347heavb_349/#m1347heavb_349 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1347heavb_349/#m1347heavb_349)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1347heavb_349/#m1347heavb_349)

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

search

33. ábra. Az endotheliumsejtekben történő erőátviteli, illetve jelátviteli mechanizmusok (transzmisszió és transzdukció) illusztrálása

Az endotheliumsejtek felületén ható nyíróerők a génátírási folyamatokat is befolyásolják a sejtmagban viszonylag egyszerű, bázispárokból felépülő nyírófeszültség válaszelemek (SSRE = Shear Stress Response Elements) révén. Davies (1995) után.

 

Újabban kimutatták, hogy az ATP által működtetett P2X purinoceptorok és tranziens receptor potenciál ioncsatornák egyik altípusa, a P2X4, melyet az endotheliumsejtek expressálnak, nyírófeszültségre érzékeny, és ez a sejtfelszíni membráncsatorna lenne felelős az extracellularis Ca2+ influxáért. A P2X4 aktivációjához endogen ATP szükséges, melyet az endothelium sejtmembrán caveolái secretálnak a nyíróerő intenzitásával arányos mennyiségben (34. ábra).

 

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1347heavb_353/#m1347heavb_353 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1347heavb_353/#m1347heavb_353)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1347heavb_353/#m1347heavb_353)

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

search

34. ábra. A P2X4 receptorok nyíróerő által mediált szignál transzdukcióban játszott szerepének és élettani jelentőségének illusztrációja

Yamamoto és Ando (2011) után.

 

A „proximalis” nyírást érzékelő mechanizmus mibenléte mellett rendkívül érdekes kérdés, hogy az endothelium sejtmagban egy adott gén miként aktiválódik transcriptionalisan a nyíróerő hatására. Humán vérlemezke eredetű növekedési faktor-B (PDGF-B) lánc modell alkalmazásával sikerült az első nyírófeszültség válaszelemet (Shear Stress Response Element = SSRE) definiálni (33. ábra). Ez az SSRE, amely egy egyszerű, hat bázispárból (GAGACC) álló szakasz a proximalis promoter régióban, úgy működik, mint egy szükséges és elégséges cis-hatású transcriptionalis szabályozó elem, közvetítve a PDGF-B expressio up-regulálását fiziológiás szintű nyírófeszültség alkalmazása esetén. Azt is kimutatták, hogy a necrosis faktor NF-B-komplex funkcionális kölcsönhatásba léphet az SSRE-vel a PDGF-B gén transcriptionalis aktivációjának közvetítésében. Számos gén tartalmaz egy vagy több különböző, újabban megismert SSRE kópiát, mégsem következik ebből szükségszerűen, hogy ezek a gének feltétlenül válaszolnak a nyírófeszültség változására. Úgy tűnik, hogy az SSRE-k kontextusspecifikusan működnek: egy adott elem képes transcriptionalisan válaszokat adni kontextusban egy bizonyos promoterrel, míg egy másik promoterrel kontextusban nem.

Tartalomjegyzék

• Hemodinamika
• Impresszum
• Előszó
• chevron_right1.0. Bevezetés
  • 1.1. A vérkeringési rendszer felépítése és élettani szerepe
  • 1.2. A vérkeringés modern szemléletének történelmi gyökerei
  • 1.3. A cardiovascularis rendszer mint a szervezet alimentációs szervrendszereinek része
  • 1.4. A vérkeringési rendszer működésének alapelvei
• chevron_right2.0. A vérkeringési rendszer funkcionális soros szerveződése hemodinamikai szempontból
  • 2.1. Szélkazán vagy impedancia erek és conduit erek
  • 2.2. Prekapilláris rezisztencia erek
  • 2.3. Prekapilláris sphincterek
  • 2.4. Kapillárisok: az anyagkicserélés erei
  • 2.5. Posztkapilláris rezisztencia erek
  • 2.6. Kapacitás vagy volumen erek
  • 2.7. Sönt erek
• 3.0. A vérkeringési rendszer párhuzamos szerveződése
• chevron_right4.0. Hemodinamika közelebbről: alapfogalmak, a vérkeringési rendszer biomechanikai jellegzetességei
  • 4.1. A véráramlás biomechanikája: nyomás, nyomásfő, áramsebesség, vascularis áramlási rezisztencia, impedancia
  • 4.2. A vér biomechanikája: hemoreológia
  • 4.3. Az érfal passzív biomechanikája
• chevron_right5.0. Az érfal aktív cellularis válaszai lokális hemodinamikai erőkre
  • 5.1. Véráram által indukált endothelialis válaszok
  • 5.2. Nyomás által indukált myogen válaszok
• 6.0. Hemodinamika és a primer prevenció: az egészséges vérkeringési funkciók megőrzésének elméleti alapjai
• chevron_right7.0. Forrás, valamint továbbvezető válogatott irodalom
  • 7.1. Könyvek, könyvfejezetek, monográfiák
  • 7.2. Folyóiratcikkek: összefoglalók
  • 7.3. Folyóiratcikkek: eredeti közlemények
• 8.0. Index
• 9.0. Köszönetnyilvánítás
• 10.0. Ajánlás
• 11.0. A szerző szakmai életrajza

Kiadó: Semmelweis Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 331 719 8

Monos Emil professzor „Hemodinamika – A vérkeringés biomechanikája” című kismonográfiájának 4. kiadására került sor a Semmelweis Kiadó gondozásában. A keringési rendszer működésének fontossága aligha vonható kétségbe. A szív-keringési rendszer élen áll a halálozási statisztikákban. A felnőtt lakosság jelentős hányada, az idősebb korosztály képviselőinek több mint fele áll kezelés alatt keringési betegségek következtében. A keringési rendszernek óriási szerepe van a fizikai terheléshez való alkalmazkodásban is. A működő izmok oxigénellátása, vérellátása alapvetően határozza meg az állóképességi teljesítményt. A terhelés alatt a vér redisztri búciója, a gazdaságos keringés feltétlenül szükséges a magas színvonalú sportteljesítményben, de szintén fontos a szabadidő, rekreációs sportban is, a mozgás szegény életmód káros hatásainak prevenciójában. Monos Emil kismonográfiájában egy hosszú életpálya tudományos tapasztalatai jelennek meg letisztult, egyszerű, közérthető formában. Az érrendszer működését, a véráramlás sajátosságait mindenki számára érthetően világítja meg az élettan, a fizika és a biomechanika törvényeivel. A monográfia tartal maz za a téma klasszikusainak (1960-as, 1970-es évek) észleléseit és a legújabb vizsgálati eredményeket, tartalmazza ermészetesen a jól ismert, klasszikus ábrákat, és vannak benne saját szerkesztésű, didaktikus ábrák is. A mű minden orvos részére kiemelten ajánlatos, de hasznos és fontos információkat nyújt más egészségügyi szakembernek, gyógytornásznak, masszőrnek, fizioterápeutának és sportszakembernek, edzőnek, testnevelőnek egyaránt.

Hivatkozás: https://mersz.hu/monos-hemodinamika-a-verkeringes-biomechanikaja//