A glutamáterg és a dopaminerg rendszer mellett az elmúlt évtizedben egy harmadik kémiai rendszer is kezd körvonalazódni, amely úgy tűnik szintén nélkülözhetetlen szerepet játszik az addikció kialakulásában. Ez a kémiai szignálrendszer az endokannabinoid rendszer, más szóval a belsőkannabinoid-rendszer. Szembetűnő már a rendszer elnevezése is, amely egy addiktív kémiai anyagról, a D9-THC-t tartalmazó kannabisznövényről kapta a nevét. Ezt a gyógynövényt több ősi keleti kultúrában főleg fájdalomcsillapításra használták (lásd a 4700 éves Pén-ts’ao Ching könyvet, a világ legrégebbi ismert gyógyszerészeti tankönyvét, amelyet Shen Nung kínai császár állított össze), rekreációs szerként azonban csak az 1960-as években terjedt el, amikor a hippikultúra kultikus növényként kezelte pszichedelikus hatása miatt. Vajon hogyan képes ez a növény markáns hatást gyakorolni az emberi viselkedésre? Az amerikai Lisa Matsuda és kollégái 1990-ben felfedeztek egy fehérjét az agyban, amelyhez hozzákötődve a D9-THC képes az idegsejtek működését markánsan megváltoztatni. Ezt a fehérjét CB1 kannabinoid receptornak, azaz 1-es típusú kannabinoid receptornak nevezték el, és kimutatták, hogy rendkívül nagy koncentrációban található az agyban (Matsuda, Lolait, Brownstein, Young és Bonner, 1990). Ez a felfedezés megmagyarázta, hogy miért képesek a kannabiszból készült kábítószerek erős hatást gyakorolni az emberi viselkedésre, ugyanakkor felvetettek egy még izgalmasabb neurobiológiai kérdést is. Miért található az agyunkban (és például a medúzák idegrendszerében is) egy speciális receptorfehérje, amely képes a D9-THC-t megkötni? A korai evolúciós kialakulás azt sugallta, hogy egy belső szignálrendszer jelfogó eleme kell legyen a CB1 receptor. Valóban, Raphael Mechoulam és kutatócsoportja 1992-ben jelentette be, hogy felfedeztek egy olyan kémiai vegyületet, amely endogén hatóanyagként képes aktiválni a CB1 receptort (Devane és mtsai, 1992). A vegyületet anandamidnak nevezték el (kémiailag pontosan arachidonil-etanolamid), amely elnevezésben az „ananda” szanszkrit nyelven belső boldogságot jelent. Az anandamid felfedezése egyben azt is jelentette, hogy bebizonyosodott egy új kémiai szignálrendszer jelenléte az agyban, amely a belsőkannabinoid-rendszer, azaz az endokannabinoid rendszer nevet kapta. A szignálként funkcionáló, idegsejtjeink által szintetizált kémiai vegyületek az endokannabinoidok, a szignált fogadó receptorfehérjék pedig a kannabinoid receptorok (a CB1 mellett az immunrendszerben található egy második receptor, a CB2 is). Az endokannabinoid molekulák lipidszármazékok, amelyek az idegsejtek sejthártyájában található zsírsavakból keletkeznek több enzimatikus lépésen keresztül. Az elsőként felfedezett anandamid mellett úgy tűnik, hogy egy másodikként megismert endokannabinoid, a kevésbé romantikus nevű 2-arachidonil-glicerol (2-AG) még jelentősebb élettani szerepet tölt be. Az anandamidnál 160-szor nagyobb mennyiségben termelődik az agyban, és számos, itt nem részletezett kísérleti eredmény alapján úgy tűnik, hogy ez az endokannabinoid a klasszikus CB1 receptor igazi endogén ligandja.