Beke Artúr (szerk.): Nőgyógyászati kórképek genetikai háttere • Genetikai eredetű ritka nőgyógyászati betegségek
›
Nőgyógyászati daganatok onkogenetikai háttere • Beke Artúr – Butz Henriett
›
Örökletes, nem polipózis talaján kialakuló vastagbél-végbélrák (Lynch syndroma) és a nőgyógyászati daganatok

Örökletes, nem polipózis talaján kialakuló vastagbél-végbélrák (Lynch syndroma) és a nőgyógyászati daganatok

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A Lynch syndroma (más néven örökletes, nem polipózis talaján kialakuló vastagbél-végbélrák, angol nevén hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) a leggyakoribb, örökletes vastagbélrákkal járó tünetegyüttes. Előfordulása az irodalmi adatok alapján változó, a vastagbélrákos esetek 1,9–15 százalékát teszi ki. A tumorkockázat és a tumor kialakulsának időpontja függ a genetikai háttértől. A Lynch syndromára a családtagoknál megfigyelt, a populációs átlaghoz képest alacsonyabb életkorban kialakuló betegség jellemző. A vastagbélrák kialakulásának valószínűsége ötvenéves kor előtt férfiak esetében 180-szoros, nők esetében 100-szoros kockázatot jelent az átlagos populációhoz képest. A kórkép nőgyógyászati onkológiai vonatkozásait az adja, hogy ilyen esetekben megnő a méhtestrák (60 százalék) és a petefészekrák (12 százalék) kialakulásának kockázata is, egyéb daganatok mellett (a vékonybél, a gyomor, a máj és epeutak, a húgyúti rendszer is érintett lehet).

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A Lynch syndroma gyanúja akkor merül fel, ha jelen vannak a családban az alábbiak:

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

  • három vagy több hozzátartozónál vastag- és végbélrák vagy más, a Lynch syndromával összefüggésbe hozható rákos megbetegedés (endometrium-, petefészek-, vékonybél-, húgyuti- vagy máj- és epeutakrák);
  • rákos megbetegedés előfordulása legalább két, egymást követő generációban;
  • legalább egy esetben a rákos megbetegedést ötvenéves kor alatti betegnél diagnosztizálták;
  • a familiáris colon polipózist kizárták.
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A syndromához tartozó tumorok az egyik DNS hibajavító rendszer, a mismatch repair (MMR) rendszer mutációinak eredményeképpen alakulnak ki:

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

  • 2-es kromoszómán található MSH2 gén (MutS Homolog 2) (2p21-p16.3 locus), MSH6 gén (MutS Homolog 6) (2p16.3 locus) és PMS1 gén (PMS1 Homolog 1, Mismatch Repair System Component) (2q32.2 locus)
  • 3-as kromoszómán található MLH1 gén (MutL Homolog 1) (3p22.2 locus)
  • 5-ös kromoszómán található MSH3 gén (MutS Homolog 3) (5q14.1 locus)
  • 7-es kromoszómán található PMS2 gén (PMS1 Homolog 2, Mismatch Repair System Component) (7p22.1 locus)
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az MMR rendszer-génjei azonosítják és eltávolítják az egyébként komplementer párosított DNS-szálak nem illeszkedő nukleotidjait, amelyek a DNS-replikációs hibákból és a rekombinációból erednek. Az MLH1 gén (MutL Hhomolog 1) és a MSH2 gén (MutS Homolog 2). Molekuláris jellemzőik közé tartozik a magas fokú mikroszatellita-instabilitás és a mutáns génről képződő fehérje jól kimutatható hiánya a sejtek magjában.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Ha a sejtek növekedését ellenőrző génekben – mint például a proto-onkogének és a tumorszupresszorgének – felhalmozódnak az eltérések, ez végül a sejtek kontrollálatlan növekedéséhez és tumor kialakulásához vezet. Mivel az MMR gének egyben tumorszuppresszor gének is (a genom stabilitásért felelős „caretaker” gének), mindkét allélnek mutálódnia kell a daganatképződés elindításához. Ezt követően – tehát a hibajavítás kiesését követően - kialakult egyéb mutációk indíthatják el a daganatképződés folyamatát. Tehát a daganatképződés folyamatának három lépése van.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

  1. Az első mutáció az egyik allélon örökölhető anyai vagy apai részről is, ezért jelen van a szervezet minden sejtjében. Ezt nevezik csíravonal-mutációnak (germline mutation). (Egy allél öröklése indíthatja el a folyamatot, ezért soroljuk a kórképet végeredményben az autoszomális domináns öröklődést mutató kórképek közé.)
  2. A második mutáció (a másik allél mutációja) már az egyén valamelyik szervének sejtjében alakul ki, és tovább osztódva megteremti a daganat kialakulásának előfeltételét. Az, hogy a csíravonal-mutációt hordozó egyéneknél kialakul-e daganat, és ha igen, milyen daganat(ok), attól függ, hogy melyik szervben, melyik sejttípusnál következik be a másik allél mutációja. Például, ha a második mutáció a vastagbélben történik, akkor vastagbélrák kialakulásának feltétele teremtődik meg. Ha a petefészekben (nem a csírasejtekben) történik a második mutáció, akkor petefészekrák alakulhat ki.
  3. A harmadik mutáció már más génekben következhet be, és csak ezután indulhat el a daganatképződés. A harmadik mutáció általában az összetett növekedést szabályozó génekben következik be.
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Míg az első mutáció öröklődik, a második és a harmadik mutáció de novo (újonnan) keletkezik. Kialakulásában környezeti (kémiai, fizikai vagy biológiai) hatások játszhatnak szerepet, de környezeti károsító hatás nélkül kialakult, véletlen hibák is vezethetnek mutáció kialakulásához.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Egyeseknél, akik örökletesen hordozzák a hibajavító gén csíravonal-mutációt, nem fog kialakulni rák, mert náluk nem történt meg a második allél mutációja, amely szükséges a gén funkciójának kiiktatásához (knock out) és a daganatképződés folyamatának elindításához. Ilyenkor úgy tűnik, a betegség átugrik egy-egy generációt a családban, pedig a mutáció valójában 50 százalék eséllyel jelen lehet az utódokban. A mutációt hordozó egyéneknek – függetlenül attól, hogy kialakul-e náluk daganatos megbetegedés – 50-50 százalék esélyük van, hogy átörökítik a mutációt (első mutáció) a következő generációra.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A Lynch syndromához vezető MMR gének patogén variánsainak populációs prevalenciáját 1:500-1:1000-re becsülik. A leggyakoribb genetikai elváltozások az MLH1 génben (50 százalék) és az MSH2 génben (40 százalék) találhatók. Az MSH6 génben az esetek 10 százalékában azonosítottak patogén variánsokat, a Lynch syndroma hátterében álló genetikai okokként az egyéb gének ritkán érintettek. Több mint 1200 különböző mutációt írtak le az MMR génekben, ezek többsége nonsens vagy missense variáns.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Mivel a betegség autoszomális domináns módon öröklődik, a Lynch syndromás egyedek minden utódja 50 százalékos eséllyel örökli a patogén variánst. A penetrancia nem teljes, és az érintett géntől is függ. Például az MLH1 gén és az MHS2 gén patogén variánsaihoz kapcsolódó vastagbélrák kialakulásának kockázata magasabb, mint az MSH6 gén patogén variánsaihoz kapcsolódó kockázat. Míg az endometrium carcinoma legnagyobb kockázata az MSH6 gén és az MSH2 gén patogén variánsainál jelentkezik.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A nőknél a Lynch syndroma leggyakrabban vastag- és végbélrákként és endometrium carcinomaként nyilvánul meg. A Lynch syndromával összefüggő endometrium carcinoma általában 50 éves kor előtt jelentkezik. Összességében az összes endometrium carcinomás esetek 10 százalékában derült ki MMR génhiány. Sajnos a Lynch syndromás nők 10–22 százalékánál ovarium- és endometrium carcinoma is kialakul élete során.
 
 
chevron_left
chevron_right
Tartalomjegyzék navigate_next
Keresés a kiadványban navigate_next
A kereséshez, kérjük, lépj be!
Könyvjelzőim navigate_next
A könyvjelzők használatához
be kell jelentkezned.
Jegyzeteim navigate_next
Jegyzetek létrehozásához
be kell jelentkezned.
    Kiemeléseim navigate_next
    Mutasd a szövegben:
    Szűrés:
    Kiemelések létrehozásához
    MeRSZ+ előfizetés szükséges.
      Útmutató elindítása
      delete
      Kivonat
      fullscreenclose
      printsave