Beke Artúr (szerk.): Nőgyógyászati kórképek genetikai háttere • Genetikai eredetű ritka nőgyógyászati betegségek
›
A nemi fejlődés zavaraival járó kórképek, állapotok
›
Nemi kromoszóma rendellenességgel járó nemi fejlődési zavarok (DSD nemi kromoszóma rendellenességgel) • Haltrich Irén
›
45,X – Turner syndroma klinikuma és genetikai vizsgálata
›
A Turner syndroma molekuláris genetikai vonatkozásai

A Turner syndroma molekuláris genetikai vonatkozásai

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Bár 70 év óta ismert, hogy a TS-át a második nemi kromoszóma hiánya okozza, a Turner fenotípus kialakulásával kapcsolatos összefüggését nagyon lassan sikerül feltárni. A “gén dózis” elmélet csak a tünetek egy részére adott elfogadható magyarázatot, mivel az X inaktiváció következtében az X kromoszómán viszonylag kevés a dózisfüggő gén.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az elsőként azonosított dózisérzékeny gén az X (és az Y) kromoszóma pszeudoautoszomális 1 régiójában (PAR1) található SHOX gén (Short Stature Homeobox), melynek csökkent expressziója egyértelműen összefügg TS-ra jellemző növekedési deficittel. A SHOX haploinsufficiencia micrognathiát, magas szájpadlásboltozatot, scoliosist, rövidebb láb hosszúságot, Madelung-deformitást is eredményezhet. A SHOX gén terméke szabályozza a chondrociták proliferációját és érését, több olyan gén expresszióját ellenőrzi, melyeknek növekedésben van szerepe, ilyen a fibroblasztokat kódoló FGFR3 gén (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) vagy natriuretikus peptidet kódoló NPPB gén (Natriuretic Peptide B). Ezen kívül kölcsönhatásban van a SOX géncsaládhoz (SRY-Box Transcription Factor) tartozó transzkripciós faktorokkal is.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az utóbbi évtizedben elvégzett génexpressziós és epigenetikai vizsgálatok eredményei közelebb hozták a TS fenotípus és a TS-ban gyakori társbetegségek patomechanizmusának a megértését. Összehasonlítva a TS-ás és az életkorban megfelelő nem-TS-ás nők DNS-metilációs és RNS-expressziós mintázatát, megállapítottak, hogy a két csoport között lényeges különbségek vannak: a TS genom globálisan hypometilált és mind az X, mind az autoszomális kromoszómák különböznek génexpressziós mintázatukban.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az X-kromoszómán a pszeudoautoszomális régióban, az inaktivációtól mentesült gének között és az X-Y kromoszómákon lévő génpárokban egyaránt találtak másképpen expresszálódó géneket, melyek összefüggésbe hozhatók a TS fenotípussal és komorbiditásokkal. Az X kromoszóma pseudoautoszomális régiójában elhelyezkedő IL3RA gén (Interleukin 3 Receptor Subunit Alpha) a TS-re jellemző autoimmun betegségek magas rizikójával, a CSF2RA gén (Colony Stimulating Factor 2 Receptor Subunit Alpha) pedig a 45,X kariotípusú magzatok megnövekedett spontán abortus-kockázatával és a korai méhen belüli letalitással hozható összefüggésbe.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az X inaktivációtól mentesült gének közül az egyik alul expresszálódó gén a KDM5C gén (Lysine Demethylase 5C), amely a neuronális gének transzkripciós repressziójában vesz részt és szerepet játszhat a TS sajátos neurokognitív profiljának a kialakulásában. Egy másik érintett, X inaktivációtól mentesült gén az aorta aneurisma kialakulásáért felelős TIMP1 gén (TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1), a szívfejlődési rendellenességek emelkedett gyakoriságával hozható összefüggésbe. Amennyiben a gén TS-ra jellemző haploinsufficienciája a 22-es kromoszómán található paralóg TIMP3 gén (TIMP Metallopeptidase Inhibitor 3) specifikus kockázati alléljával társul, a bicuspidális aortabillentyű és az aortatágulat kialakulásának kockázata tízszer nagyobb, mint a fenti társulást nem hordozó TS-ben.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A Kabuki syndromában érintett, a congenitális cardio-vasculáris malformációért felelős KDM6A gén (Lysine Demethylase 6A) TS-ában szintén más expressziós és metilációs mintázatot mutat, mint a 46,XX kariotípusú nőkben.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az összehasonlító expressziós tanulmányok azt mutatják, hogy a nemi kromoszómák az autoszómákkal összhangban szabályozzák az egész genomban történő génexpressziót, transzkripciót és transzlációt. Ennek megfelelően a nemi kromoszóma elvesztése TS-ában megváltoztatja bizonyos autoszomalis gének kifejeződését és a másképpen expresszálódó autoszomalis gének egy része felelős lehet a TS-ra jellemző komorbiditásokért. TS-ában az autoszomális genom metilációs mintázata is zavart szenved: széles körben elterjedt a DNS hipometiláció és kisebb mértékben hipermetiláció.
 
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

AJÁNLOTT IRODALOM
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

ACC Professional Guidelines for Clinical Cytogenetics General Best Practice v1.042007. http://www.cytogenetics.org.uk/prof_standards/acc_general_bp_mar2007 _1.04.pdf

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Agrelo R, Wutz A. X inactivation and disease. Semin Cell Dev Biol. 2010;21:194–200.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Azcona C, Bareille P, Stanhope R. Lesson of the week: Turner’s syndrome mosaicism in patients with a normal blood lymphocyte karyotype. BMJ. 1999;318:856–857.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Bakalov VK, Gutin L, Cheng CM, Zhou J, Sheth P, Shah K, Arepalli S, Vanderhoof V, Nelson LM, Bondy CA. Autoimmune disorders in women with Turner syndrome and women with karyotypically normal primary ovarian insufficiency. J Autoimmun. 2012;38:315–321.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Beke A, Pikó H, Haltrich I, Csomor J, Matolcsy A, Fekete G, Rigó J, Karcagi V. Molecular cytogenetic analysis of Xq critical regions in premature ovarian failure. Mol Cytogenet. 2013;20:62. doi:10.1186/1755-8166-6-62.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Bianchi DW. Turner syndrome: New insights from prenatal genomics and transcriptomics. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;doi: 10.1002/ajmg.c.31675.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Boucher CA, Sargent CA, Ogata T, Affara NA. Breakpoint analysis of Turner patients with partial Xp deletions: Implications for the lymphoedema gene location. J Med Genet. 2001;38:591–598.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Buckton KE, Newton MS, Collyer S, Lee M, Spowart G, Seabright M, Sanger R. Phenotypically normal individuals with an inversion (X) (p22q13) and the recombinant (X), dup q. Ann Hum Genet. 1981;45:159–168.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Carvalho AB, Guerra JG, Baptista MT, de Faria AP, Marini SH, Guerra AT. Cardiovascular and renal anomalies in Turner syndrome. Rev Assoc Med Bras. 2010;56:655–969.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Castronovo C, Rossetti R, Rusconi D, Recalcati MP, Cacciatore C, Beccaria E, Calcaterra V, Invernizzi P, Larizza D, Finelli P, Persani L. Gene dosage as a relevant mechanism contributing to the determination of ovarian function in Turner syndrome. Hum Reprod. 2014;29:368–379.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Chow J, Heard E. X inactivation and the complexities of silencing a sex chromosome. Curr Opin Cell Biol. 2009;21:359–366.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Claustres M, Kožich V, Dequeker E, Fowler B, Hehir-Kwa J-Y, Miller K, Oosterwijk C, Peterlin B, van Ravenswaaij-Arts C, Zimmermann U, Zuffardi O, Hastings RJ, Barton DE, on behalf of the ESHG Quality Committee. Recommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic). Eur J Hum Genet. 2014;22:160–170.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Dennis N, Coppin B, Turner C, Skuse D, Jacobs P. A clinical, cytogenetic and molecular study of 47 females with r(X) chromosomes. Ann Hum Genet. 2000;64:277–293.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

El Abd S, Patton MA, Turk J, Hoey H, Howlin P. Social, communicational, and behavioral deficits associated with ring X Turner syndrome. Am J Med Genet. 1999;88:510–516.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Gravholt CH, Viuff MH, Brun S, Stochholm K, Andersen NH. Turner syndrome: mechanisms and management. Nat Rev Endocrinol. 2019;15:601–614.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, Lin AE, Mauras N, Quigley CA, Rubin K, Sandberg DE, Sas TCJ, Silberbach M, Söderström-Anttila V, Stochholm K, van Alfen-van derVelden JA, Woelfle J, Backeljauw PF. International Turner Syndrome Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner. Eur J Endocrinol. 2017;177:G1–G70.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Grossi A, Crinò A, Luciano R, Lombardo A, Cappa M, Fierabracci A. Endocrine autoimmunity in Turner syndrome. Ital J Pediatr. 2013;39:79.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Haltrich I. Chromosomal Aberrations with Endocrine Relevance (Turner Syndrome, Klinefelter Syndrome, Prader-Willi Syndrome). Exp Suppl. 2019;111:443–473.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Hjerrild BE, Mortensen KH, Gravholt CH. Turner syndrome and clinical treatment. Br Med Bull. 2008;86:77–93.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Jørgensen KT, Rostgaard K, Bache I, Biggar RJ, Nielsen NM, Tommerup N, Frisch M. Autoimmune diseases in women with Turner’s syndrome. Arthritis Rheum. 2010;62:658–666.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Ko JM, Kim JM, Kim GH, Lee BH, Yoo HW. Influence of parental origin of the X chromosome on physical phenotypes and GH responsiveness of patients with Turner syndrome. Clin Endocrinol. 2010;73:66–71.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Koumbaris G, Hatzisevastou-Loukidou H, Alexandrou A, Ioannides M, Christodoulou C, Fitzgerald T, Rajan D, Clayton S, Kitsiou-Tzeli S, Vermeesch JR, Skordis N, Antoniou P, Kurg A, Georgiou I, Carter NP, Patsalis PC. FoSTeS, MMBIR and NAHR at the human proximal Xp region and the mechanisms of human Xq isochromosome formation. Hum Mol Genet. 2011;20:1925–1936.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Leppig KA, Sybert VP, Ross JL, Cunniff C, Trejo T, Raskind WH, Disteche CM. Phenotype and X inactivation in 45,X/46,X,r(X) cases. Am J Med Genet A. 2004;128A:276–284.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Madariaga ML, Rivera H. Familial inv(X) (p22q22): Ovarian dysgenesis in two sisters with del Xq and fertility in one male carrier. Clin Genet. 1997;52:180–183.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Morgan T. Turner syndrome: Diagnosis and management. Am Fam Physician. 2007;76:405–410.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Mortensen KH, Cleemann L, Hjerrild BE, Nexo E, Locht H, Jeppesen EM, Gravholt CH. Increased prevalence of autoimmunity in Turner syndrome – Influence of age. Clin Exp Immunol. 2009;156:205–210.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Ogata T, Matsuo N. Turner syndrome and female sex chromosome aberrations: Deduction of the principal factors involved in the development of clinical features. Hum Genet. 1995;95:607–629.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Ogata T, Matsuo N, Fukushima Y, Saito M, Nose O, Miharu N, Uehara S, Ishizuka B. FISH analysis for apparently simple terminal deletions of the X chromosome: Identification of hidden structural abnormalities. Am J Med Genet. 2001;104:307–311.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Oliveira RM, Verreschi IT, Lipay MV, Eça LP, Guedes AD, Bianco B. Y chromosome in Turner syndrome: Review of the literature. Sao Paulo Med J. 2009;127:373–378.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Shashi V, Golden WL, Allinson PS, Blanton SH, von Kap-Herr C, Kelly TE. Molecular analysis of recombination in a family with Duchenne muscular dystrophy and a large pericentric X chromosome inversion. Am J Hum Genet. 1996;58:1231–1238.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Shchelochkov OA, Cooper ML, Ou Z, Peacock S, Yatsenko SA, Brown CW, Fang P, Stankiewicz P, Cheung SW. Mosaicism for r(X) and r(X)del(X)(p11.23)dup(X)(p11.21p11.22) provides insight into the possible mechanism of rearrangement. Mol Cytogenet. 2008;1:16. doi: 10.1186/1755-8166-1-16.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Trolle C, Hjerrild B, Cleemann L, Mortensen KH, Gravholt CH. Sex hormone replacement in Turner syndrome. Endocrine. 2012;41:200–219.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Trolle C, Nielsen MM, Skakkebæk A, Lamy P, Vang S, Hedegaard J, Nordentoft I, Ørntoft TF, Pedersen JS, Gravholt CH. Widespread DNA hypomethylation and differential gene expression in Turner syndrome. Sci Rep. 2016;6:34220. doi: 10.1038/srep34220.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Viuff M, Skakkebaek A, Nielsen MM, Chang S, Gravholt CH. Epigenetics and genomics in Turner syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181:68–75.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Wolff DJ, Miller AP, Van Dyke DL, Schwartz S, Willard HF. Molecular definition of breakpoints associated with human Xq isochromosomes: Implications for mechanisms of formation. Am J Hum Genet. 1996;58:154–160.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Wolff DJ, Van Dyke DL, Powell CM, Working Group of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Laboratory guideline for Turner syndrome. Genet Med. 2010;12:52–55.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Zarate YA, Dwivedi A, Bartel FO, Bellomo MA, Cathey SS, Champaigne NL, Clarkson LK, Dupont BR, Everman DB, Geer JS, Gordon BC, Lichty AW, Lyons MJ, Rogers RC, Saul RA, Schroer RJ, Skinner SA, Stevenson RE. Clinical utility of the X-chromosome array. Am J Med Genet A. 2013;161A:120–130.
 
chevron_left
chevron_right
Tartalomjegyzék navigate_next
Keresés a kiadványban navigate_next
A kereséshez, kérjük, lépj be!
Könyvjelzőim navigate_next
A könyvjelzők használatához
be kell jelentkezned.
Jegyzeteim navigate_next
Jegyzetek létrehozásához
be kell jelentkezned.
    Kiemeléseim navigate_next
    Mutasd a szövegben:
    Szűrés:
    Kiemelések létrehozásához
    MeRSZ+ előfizetés szükséges.
      Útmutató elindítása
      delete
      Kivonat
      fullscreenclose
      printsave