Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

4.2.2. Cinkszupplementáció: a neuronális sérülések következményeinek kivédése

A kezdeti vizsgálatok a cinkakkumuláció toxikus természetét mutatták az ischémiás görcsöket és az agyi sérüléseket követően. Ezekből arra lehetett következtetni, hogy a cinkfelesleg vezet a posztszinaptikus sejthalálhoz az agy hipotalamusz- és kérgi területein. Több tanulmányban bemutatták, hogy a cinkfelesleg eliminálása, a cinkkeláció neuroprotekciót eredményez. A TBI-kontrollált „kortikális ütközéses” modellt alkalmazva a TPEN cinkkelátor – közvetlenül a sérülés keletkezése után adva – kivédte a szabad Zn akkumulációját, csökkentette az excitotoxicitást és javította a hisztológiai markereket (Frederickson et al., 2004). Az újabb munkák azonban azt mutatták, hogy a cinkkeláció közreműködik az idegsejtek károsodásában, amikor például a hippokampusz idegsejtjei túlstimuláltak. Ez a megállapítás vezetett végül is a TBI esetében a cink szerepének felülvizsgálatához.

A cinkkeláció-kezelés szerepének vizsgálatakor – a celluláris, a molekuláris és a hisztológiai vizsgálatok mellett – szükségesek voltak a funkcionális vizsgálatok, így például a térbeli tájékozódás, a tanulás és a memória vizsgálata. Ezek a munkák azt mutatták, hogy a TBI Ca-EDTA-val történő kezelése ugyan csökkenti a károsodott idegsejtek számát a hippokampusz CA3-regiójában, a keláció azonban nem javítja a funkcionális vizsgálatok eredményét. A proapoptotikus fehérjék szintjét, a BAX-ét és a kaszpáz-3-ét megemeli 2 héttel a kezelés után (Hellmuch et al., 2008).

További in vitro és in vivo vizsgálatok bizonyították, hogy a keláció vagy az ionos Zn blokkolása ártalmas a TBI utáni 24 órán belül, a sérülés akut fázisában; ugyanis a ROS-szint emelésével segíti az apoptózist/nekrózist a hippokampuszban (4.1. fejezet). A cinkkelációs terápia ártalmassága végül is a cinkhiány hatásainak tanulmányozásához vezetett (review: Levenson, 2020).

A korai klinikai megfigyelések azt mutatták, hogy a TBI a Zn2+-kiürülést jelentősen növeli, és csökkent szérum Zn2+-szintet eredményez. Komoly fejsérüléseknél a Zn2+-exkréció a normál ürítés 14-szerese is lehet (McClain et al., 1986). Mivel ismeretes volt, hogy a TBI a proliferáció és a neurogenezis prekurzorainak indukciójához vezet a hippokampusz szubgranuláris zónájában, a TBI-terápia szempontjából vizsgálták a neurogenezis változását cinkhiányban/cinkelvonásban. Ezek a vizsgálatok jelentették a TBI-terápia újragondolását és a megfelelő terápia beállítását (review: Levenson, 2020).

A kezdeti in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a cinkdepléció gyengíti a neuronális prekurzorproliferációt, és p53-, valamint kaszpázközvetített apoptózist indukál. Mégis nagy előrehaladást jelentett, amikor a kutatók in vivo bizonyítani tudták a cink esszenciális szerepét a felnőttkori prekurzorsejtek neuronáis proliferációjában és a neurogenezisben.

Az újabb, étrenddel történő in vivo cinkelvonásos kísérletekben a cinkelvonás gyengítette a neuronális prekurzorsejtek proliferációját és a hippokampuszhoz kötődő neurogenezist patkányokon és egereken (Adamo et al., 2010; Seith et al., 2015). Hasonlóan, a neurogenezis jelentős csökkenést mutatott ZnT-3-null egereknél, amelyeknél a preszinaptikus vezikuláris Zn2+ zárolva volt (Suh et al., 2009).

Ezek a vizsgálatok viszont azt is bizonyították, hogy marginális (5 ppm) cinkcsökkenés esetében a TBI következményeként nem rosszabb a térbeli tájékozódás, a memória, valamint a depresszióhoz hasonló viselkedés (Cope et al., 2011). Evidensnek látszik, hogy a marginális cinkcsökkenés csatlakozhat olyan alternatívákhoz, mint a cinktartalmú mátrix-metalloproteinázok (MMP-k) működése, amely szerepet játszhat a TBI-hez kapcsolódó olyan következményekben, mint a vér-agy gát károsodása, a gyulladás és az angiogenezis (Abdul-Muneer et al., 2016; Scimgeour et al., 2018). Kimondható, hogy a cinkkeláció gátolja a TBI-indukált neurogenezist, de megerősíti a vezikuláris Zn2+ és más szabad Zn-raktárak szerepét a TBI-t követő helyreállítási mechanizmusokban (Choi et al., 2014).

A TBI-hez kapcsolódóan már korábban felmerült a kiegészítő (szupplementációs) „cinkdiéta” terápiás alkalmazása. Klinikai vizsgálatban 68 középsúlyos és súlyos fejsérüléses beteget kezeltek random módon, 2 csoportra osztva; cinkkiegészítő étrendet alkalmazva az egyik csoportnál és „cinkadekvát” kontrollcsoportot képezve a másiknál. Az eredmény: 1 hónap után a mortalitás 50%-os csökkenést mutatott a cinkszupplementációs csoportnál (12% vs. 26%), és a Glasgow-féle „kómateszt” jelentős javulást mutatott már a második héttől kezdődően. A teljes vizsgálat 3 hónapig tartott (Young et al., 1996). A legújabb klinikai vizsgálat 100 súlyos fejsérüléses betegen történt, placebo- és cinkszupplementációs csoporttal, 120 mg/nap cinkkiegészítő étrendet alkalmazva, 16 napig. Ebben az esetben a kontrollcsoporthoz viszonyítva lényeges különbség nem mutatkozott, de a cinkszupplementációs csoportnál jelentősen magasabb plazma Zn2+-koncentrációt mértek, és az Organ Failure Assessment-, valamint a Glasgow-féle teszt is jelentős javulást mutatott. A kórházi kezelés időtartama is lényegesen lecsökkent (Khazdouz et al., 2018).

Az állatmodell-kísérletekben elsősorban a celluláris és a molekuláris mechanizmusokat tanulmányozták. Közepsúlyosan sérült patkányokon vizsgálták a patkányok viselkedésében a változásokat. A patkányokat két csoportra osztották: I. csoport: a kontroll- vagy a cinkcsoportnak megfelelő kontrollcsoport (30 ppm cinkadás alkalmazásával), II. csoport: cinkszupplementációs csoport (180 ppm cinkadás alkalmazásával). Mivel a súlyosan sérült állatok az első 24 órában nem táplálhatók, ezért mind a két csoportnál 30 mg/kg cinkkiegészítést alkalmaztak i.p., 1 órával a sérülés után. Amint várható volt, a TBI jelentős deficitet okozott a tájékozódásban, a memóriában, valamint a pánikbetegséghez és a depresszióhoz hasonló viselkedést eredményezett. A cinkszupplementáció egyedül is elég volt arra, hogy javítsa a térbeli tájékozódást és a memóriát. Az i.p. cinkadás, kombinálva a kiegészítő „cinkétrenddel”, csökkentette a depressziószerű viselkedést. Ez arra utal, hogy a korai cinkadás jó hatással lehet a hangulati zavarodottságra, jó hatást mutathat a megelőzésben.

Külön vizsgálatokban tesztelték azt is, hogy az előzetes krónikus cinkkiegészítős étrend visszahat-e a TBI nemkívánatos következményeire. Felnőtt patkányokat cinkkiegészítős étrenden tartottak 4 hétig a sérülés előtt, hogy megvizsgálják, vajon a krónikus cinkkiegészítős étrend visszatartó hatást mutat-e a kognitív és a viselkedési zavarok kialakulására. Egy héttel a TBI-t követően a cinkszupplementáció kivédte a kognitív zavarok kialakulását, és különböző vizsgálatok alapján a cinkkiegészítő étrend teljes mértékben megakadályozta a depressziószerű viselkedést. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy a krónikus cinkfelvétel a sérülés előtt sokkal erőteljesebb védelmet jelent a TBI-t követő kognitív viselkedési zavarok kialakulásában, mint az egyszeri cinkadás, és ráirányították a figyelmet a prevenció lehetőségére a TBI magas kockázatú következményeinek a kivédésében (review: Levenson et al., 2020).

A cinkszupplementációs terápia szempontjából fontos volt megvizsgálni a felnőttkori agysejtek proliferációjának és neurogenezisének a cinkigényét. Az in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a normális felnőttkori hippokampusz őssejtjeinek proliferációja és neurogenezise cinket igényel (Adamo et al., 2010). Feltételezhető, hogy a kiegészítő „cinkétrend” emeli a hippokampusz prekurzorsejtejeinek proliferációját és neurogenezisét sérült állatokban. Felnőtt patkányokat cinkadekvát (30 ppm Zn) és cinkkiegészítő étrenddel (180 ppm Zn) tápláltak 4 hétig a TBI előtt. A vizsgálat azt mutatta, hogy a TBI a sejtek proliferációját (az újonnan képződött sejtek számát) 2-szeresére emelte a hippokampusz gyrus dentatusa területén 24 órával a sérülés után. A kiegészítő cinket alkalmazó étrend ezt a számot még megkétszerezte. Ez azt bizonyítja, hogy a krónikus kiegészítő cinket alkalmazó étrend képes a sérülés után a hippokampusz sejtproliferációját jelentősen megemelni.

A kérdés azonban az, hogy vajon ezek a sejtek részt vesznek-e a felnőtt neurogenezisben, és vajon a cinkszupplementáció emeli-e a differenciációt és a maturációt. A neuronális differenciáció markere azt jelezte, hogy az újonan képződött sejtek 85%-a pozitivitást mutat, és ez a kiegészítő cinket alkalmazó étrenden tartott állatok hippokampuszsejtjeiben 1 héttel a sérülés után magasabb, mint a másik csoportnál, és 4 hétig fennmarad.

Célzott besugárzás alkalmazásával bebizonyosodott, hogy a krónikus kiegészítő cinket alkalmazó étrend a TBI-hez kapcsolható depressziós viselkedés kialakulását is kivédte, bizonyítva ezzel, hogy a krónikus cinkszupplementáció nemcsak a felnőtt neurogenezist, hanem a TBI-hez kötődő neurogenezist is megemeli. Ezt támasztotta alá a depressziószerű viselkedés elmaradása.

Az elmúlt három évtized alatt a cink szerepének megítélése a neuronális sérülésekben folyamatos változást mutatott. A kezdeti kutatások a cink toxikus szerepét bizonyították, és a TBI-terápiában cinkkelációt alkalmaztak. Ezt követően azonban a vizsgálatok a cink későbbi (a TBI következő fázisában mutatkozó), kedvező hatására is rámutattak, és ez a TBI-terápia újragondolását is jelentette (review: Levenson et al., 2020).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero