Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

5.4. Cinkszupplementáció, megerősítő vizsgálatok: a memóriacsökkenés helyreállítása

A 2020-as évek megerősítették a cink memóriajavító hatását és bővítették a cink hatásmechanizmusának vizsgálatát. Állatkísérletekkel, majd humán vizsgálatokkal igazolták, hogy a cinkszupplementáció fokozza a memóriát és visszaállítja a kognitív funkció korfüggő csökkenését.

Cinkszupplementációt alkalmaztak (75 mg/l ivóvízben) amerikai kutatók, fiatal és felnőtt Sprague–Dawley-patkányokon 3 hétig, majd az első 2 hét után viselkedési teszten, „nyílt tér”-teszten, majd a rövid és hosszú távú „új tárgy felismerése”-teszten, a „téri memória”-teszten és a „spontán alternáció”-teszten vizsgálták az állatok viselkedését. A tesztek után atomabszorpciós technikát alkalmazva mérték a hippokampusz és a plazma cink- és rézkoncentrációját.

Az életkor emelte a hippokampuszbeli [Zn2+]-t és [Cu2+]-t, míg a plazma Zn2+-szintje csökkent, de a Cu2+-szint magas volt. A cinkszupplementáció felnőtt patkányoknál csökkentette a plazma Cu2+-szintet és emelte a kognitív performációt valamennyi teszten. Megállapítást nyert, hogy a cinkszupplementáció terápiás intervenció lehet a kognitív funkciócsökkenés megakadályozásában olyan esetekben, ahol [Zn2+]- és [Cu2+]-változás várható, például Alzheimer-kórban (Sandusky-Beltran et al., 2017).

Mások streptozotocin- (icv-STZ) indukált patkányokon igazolták, hogy a sporadikus Alzheimer-kórban (sAD-patkányok) a cinkszupplementáció helyreállítja a memóriadeficitet.

Az AD szórványos formája az sAD, jellemzője az inzulinrezisztencia és mint valamennyi AD esetében a betegség valószínűsíthető legfőbb oka a cink diszhomeosztázisa (4.3.3. fejezet). A kutatók a cinkhiány és a cinkszupplementáció hatását vizsgálták a szinaptikus plaszticitásra, a memória alakulására, valamint az inzulinszignalizációra sAD-patkányokon. A Morris-féle labirintusteszten mérték a memóriát, majd Western blot és kvantitatív PCR alkalmazásával a szinaptikus plaszticitáshoz és az inzulinszignalizációhoz kapcsolódó fehérje- és mRNS-expresszió-szinteket a hippokampuszban.

Az icv. STZ-patkányok jelentős memóriadeficitet mutattak, amelyet a cinkszupplementáció teljes mértékben helyreállított. A Western blot-analízis jelezte, hogy az icv. STZ-kezelés jelentősen csökkentette a neuroreceptor-fehérjék posztszinaptikus sűrűségét, a PSD95-öt és a foszforiláció általános enzimszintjét, a tau-foszforilációban részt vevő enzimet, a glikogénszintetáz-kináz-3β-t, a GSK3β-t a hippokampuszban. Ezeket azonban a cinkszupplementáció visszaállította a normál proteinszintekre. Ezekben az állatkban a BDNF, a PSD95, a SIRT1 és a Glut4 inzulinreceptor, valamint a cinktranszporter ZnT3 mRNS-szintje szintén csökkent, de a cinkszupplementáció ezekben az esetekben is rehabilitálta a változást. Megerősítést nyert, hogy a cinkszupplementáció javítja a kognitív deficitet, és „megmenti” a csökkenéstől a szinaptikus plaszticitás és az inzulinszignalizáció kulcsfontosságú molekuláit a sporadikus AD-szerű betegség esetében az icv. STZ-indukált patkányoknál (Baltaci et al., 2021).

Az eddigi humán vizsgálatoknál (bár kevés az ilyen adat) a cinkszupplementáció és a kognitív funkció javulása között szintén pozitív korreláció mutatkozott (Ashworth et al., 1998; Maylor et al., 2007; Nuttall et al, 2014).

A későbbiekben iráni kutatók azt vizsgálták, hogy cinkhiánynál fiatal felnőttek esetében van-e összefüggés a szérum cinkkoncentrációja és a kognitív funkció között. 100 fiatal diáklánynál mérték a szérum [Zn2+]-t és memóriateszteken vizsgálták az agyi kognitív funkciót. A [Zn2+]-mérésekhez láng-atomabszorpciós spektrofotometriát alkalmaztak; a memóriavizsgálatokhoz 5 különféle tesztet használtak, a Raven-féle progessziós mátrixokat (RPM), a Benton-féle vizuális retenciós tesztet, a Weschler-féle memóriaskálát, a Bonnardel-féle koordinációs tesztet és a Yetter-féle eliminációs tesztet. A napi cinkfelvétel átlagosan 9,49 mg/nap volt, az átlag szérumbeli [Zn2+] 105,51 µg/dL-nek adódott. Az alapvariabilitást figyelembe véve és korrigálva erős korreláció mutatkozott a Raven-féle memóriateszten, az RPM-en, a Bonnardel-féle koordinációs teszten és a Yetter-féle eliminációs teszten a mért memóriaérték („score”) és a szérum [Zn2+]-ja között. Megjegyzendő, hogy az étrendből eredő cinkbevitel és a memóriaértékek között nem volt korreláció. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a szérum cinkszintje pozitívan korrelál az agyi kognitív funkció különböző aspektusaival a fiatal diáklányok esetében (Amani et al., 2019).

Az eddigi állat- és humán vizsgálatok több oldalról is igazolják, hogy a cink jelentős szerepet játszik a kognitív funkció bizonyos formáinak a kialakulásában/fenntartásában, és ez bizonyíthatóan az Erk-szignalizációs folyamaton keresztül történik (review: Sindreu–Storm, 2011; Mott–Dingledine, 2011).

Az extracellulárisan regulált kinázszignalizáció (Erk-szignalizáció) alapja a BDNF-függő tirozinkináz receptor- (TrkB-) aktiváció, amely a MAP-kinázkaszkádon keresztül az Erk aktiválásához vezet. A pro-BDNF–„mature”-BDNF átalakulást a cinktartalmú metalloproteináz enzim, az MMP koordinálja, míg a TrkB receptor aktiválása a MAP-kináz-kináz-kinázokat (MAPKKK) triggereli, amelyek aktiválják a MAPKK-t, a MEK-et. Végül a MEK foszforilálja a MAPK-s Erk 1/2-et a treonin- és tirozinvégeken (review: Davis–Laroche, 2006). Az eddigi adatokkal bizonyítható a cinkion indirekt hatása ebben a folyamatban, miszerint jelentős szerepet játszik a MAPK-kináz (MEK1/2) foszforilációs termékének, a pErk-nak a fenntartásában. Ismeretes ugyanis, hogy a cink a pErk defoszforilációjában részt vevő tirozin-foszfatáz (PTP) működését gátolja (lásd az 5.2. fejezetben).

A korábbi közlemények részletesen foglalkoztak a félelmi kondicionálás mechanizmusával (és ezekben a cinkhatás-vizsgálatokkal), és megállapítást nyert, hogy a szinaptikusan kiáramló (endogén) cink részt vesz a tanult félelmi kondiciók kialakításában (Kodirov et al., 2006; Martel et al., 2010; Sindreu et al., 2011).

A kérdés a továbbiakban az, hogy cinkszupplementációt alkalmazva az exogén cink szerepet játszik-e a hipotalamusz- és az amigdalafüggő kondicionálási folyamatokban, köztük a félelmi kondicionálásban, az MMP–BDNF–TrkB-szignalizáció szabályozásában.

Khan és munkatársai az extracelluláris (endogén) és az exogén cink szerepét együttesen vizsgálták a kontextuális félelmi kondicionálásban. Sprague–Dawly-patkányokat tréningeztettek félelmi kondicionálási teszteken, majd in vivo mikrodialízissel vizsgálták a hippokampusz CA1 és CA3 területéről, valamint a bazolaterális amigdala (BLA) területéről vett mintákat. Megállapítást nyert, hogy a kondicionálás emeli a Zn2+-szintet a hippokampuszban és a BLA-ban. A cinkkelátor Ca-EDTA adása, valamint a TrkB-FC és az MMP inhibitor adása közvetlenül a kondicionálás után a CA1 és a CA3 és a BLA területekre felfüggesztette a kondicionálás eredményét. A TrkB-agonista viszont megszüntette vagy csökkentette a Ca-EDTA hatását. Mindez azt jelenti, hogy az extracelluláris cink szabályozza a félelmi memória kialakulását a BDNF–TrkB-folyamaton keresztül. Más oldalról, az exogén cink hatása is nyilvánvalóvá vált, mivel a cink-hidroaszpartát (magas dózisban) emelte az extracelluláris cinkszinteket az agyban, és ezzel egyidejűleg segítette a félelmi memória kialakulását ezekben a tanulási folyamatokban (Khan et al., 2023).

Humán vonatkozásban az életkor előrehaladásának gyakori tünete a kognitív funkciók csökkenése, valamint a memóriadeficit és ezzel együtt a cinkszintek csökkenése, elsősorban az életkorral összefüggő krónikus kondíciókban, mint amilyenek a szívbetegségek és a neurodegeneráció. A csökkenés mértéke ez utóbbi esetben súlyosabb.

Életkorral járó csökkenést mutatnak a biokémiai indikátorok, például az antioxidánsok és a neuronális folyamatok egy része, így a neuronális autofágia és a neuronális apoptózis. A cink pozitív szerepet játszik ezekben a folyamatokban. Mint antioxidáns gátolja a NADH-oxidázt, csökkenti a OH., az O2– és a H2O2 (ROS) produktumokat az oxidatív stresszben; másrészt pozitívan szabályozza a neuronális autofágiát és az apoptózist (3.6.2. és 3.7.2. fejezetek). Az életkorral járó graduális cinkhiány csökkenti a cink pozitív hatását az agyi folyamatokban, és közvetve vagy közvetlenül csökkent kognitív funkciókhoz vezet (review: Sun et al., 2022).

A limitált cinkszupplementáció a napi étkezésben ellensúlyozhatja a kognitív funkció és a memória életkorral járó csökkenését és megelőzheti a neuronális és a nem neuronális (általános) cinkfüggő pozitív folyamatok csökkent működésének (esetlegesen súlyos) következményeit. Az ajánlott napi cinkdózisok országonként eltérést mutathatnak, de irányadó lehet a korosztályok szerinti USA- ajánlás (Mayo Clinic Zinc Supplementation, Oral/Parental, 2023).

USA:

Felnőtt (+ teenager) férfiak: 15 mg/nap

Felnőtt (+ teenager) nők: 12 mg/nap

Terhes nők: 15 mg/nap

Gyermek (4–10 éves): 10 mg/nap

Gyermek (0–3 éves): 5–10 mg/nap

Kanada:

Felnőtt (+ teenager) férfiak: 9–12 mg/nap

Felnőtt (+ teenager) nők: 9 mg/nap

Terhes nők: 15 mg/nap

Gyermek (7–10 éves): 7–9 mg/nap

Gyermek (4–6 éves): 5 mg/nap

Gyermek (0–3 éves): 2–4 mg/nap

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero