A GPR39 strukturálisan a rodopszinszerű receptorok A7-alcsoportjához tartozik. Más besorolás szerint a G-fehérjéhez kötödő receptorok családja, a „grelin”- (növekedési hormont kiválasztó) család tagja. Jellemzően a G-fehérjéhez kapcsolódik, hatása a Gαq-n a Gα12/13-on vagy a Gα(s)-en keresztül érvényesül. 1997-ben klónozták először, amikor is két izoformát különítettek el, a GPR39-1a-t és a GPR39-1b-t (McKee et al., 1997). A specifikus ligand keresésére vonatkozó kezdeti kutatások az obesztatin peptidet jelölték a receptor endogén agonistájának. A későbbiekben azonban ez nem nyert igazolást. Az endogén agonista „hiánya” miatt, megkülönböztetésül, „orphan” (árva) receptornak is nevezték

2001-ben Hershfinkel és munkatársai (2001) epitél sejteken olyan specifikus Zn2+-érzékeny receptor (ZnR) jelenlétét igazolták, amely Zn2+ hatására intracelluláris Ca2+-kiáramlást indukál a Gαq-fehérje közvetítésével, az IP3-folyamaton keresztül. Néhány évvel később, Hershfinkel és munkatársainak vizsgálatai nyomán bizonyossá vált, hogy az intracelluláris Ca2+-választ kiváltó, Zn2+-függő receptorhatás egér-hippokampuszszeleteken is kimutatható. A részletes vizsgálatok során megállapították, hogy a Zn2+-függő Ca2+-válasz a hippokampusz CA3-regiójához köthető, az extracelluláris Ca2+-tól független, intracelluláris Ca2+-szignál, amely a posztszinaptikus idegsejtek TG- (tapszigargin) szenzitív raktáraiból történő Ca2+-kiáramlásban mutatkozik meg. A Gαq fehérjeinhibitor, valamint a foszfolipáz C (PLC) inhibitor alkalmazásával bizonyossá vált, hogy a metabotrop válasz a Gαq-fehérjéhez köthető és az IP3-on keresztül érvényesül. A vizsgálatok során igazolást nyert, hogy a Zn2+-függő metabotrop receptor, az időleges intracelluláris [Ca2+]-emelkedést követően az extracellulárisan regulált kináz (ERK1/2 vagy MAPK) és a kalcium/kalmodulinfüggő protein-kináz II (CAMKII) foszforilását/aktivitását stimulálja a hippokampusz CA3-regió idegsejtejeiben (Besser et al., 2009). Ennek a Zn2+-függő folyamatnak külön jelentősége, hogy ezek az enzimek a hippokampusz szinaptikus plaszticitásában és az idegsejtek túlélésében jelentős szerepet játszanak (review: Giovannini, 2006).

A munkacsoport vizsgálatai szerint a ZnR-receptor metabotrop hatásainak Zn2+-függése az ion 10–300 μM-os tartományában (Km = 146 μM) érvényesül. Ez aránylag alacsony affinitásra utal. Mivel a vizsgálatok nagy része 200 μM Zn2+-adás mellett történt, ezek alapján a Zn2+-függés élettani funkciója megkérdőjelezhető.

A folyamat élettani funkcióját igazolta azonban az a kísérletsorozat, amelyben a moharostok stimulációja a hippokampusz CA3-regió idegsejtjeiben időleges intracelluláris [Ca2+]-emelkedést eredményezett, és ez a [Ca2+]-emelkedés, a feszültségfüggő Na+-csatornablokkolóval, a tetradotoxinnal közel 100%-osan gátolható volt. Ez az eredmény bizonyította, hogy a preszinaptikus idegsejt-vezikulákból kiáramló Zn2+ stimulálja a posztszinaptikus idegsejtekben a ZnR-közvetített intracelluláris Ca2+-választ (10. ábra).

Ismeretes volt, hogy a GPR39 mRNS-expresszió kimutatható az amigdala, a hippokampusz és az agykéreg területén (Jackson et al., 2006); valamint az is, hogy a GPR39-et a Zn2+ és nem a feltételezett endogén agonista, az obesztatin stimulálja (Holst et al., 2007). Az újabb vizsgálatokban az immunfluoreszcens analízis megerősítette a GPR39 mRNS-expressziót a hippokampusz területén, valamint a receptor jelenlétét a Zn-függő metabotrop aktivitást hordozó idegsejteken. Más oldalról, a receptorműködés Zn-függését is alátámasztotta az, hogy a Zn-transzporter- (ZnT3-) kiütött egerekben a receptorhatás jelentősen lecsökkent. Az eredmények arra mutattak, hogy a ZnR a GPR39-cel együttműködik, de leginkább azt sugalták, hogy a ZnR a GPR39-cel azonos (Besser et al., 2009). Erre a kérdésre azonban csak évekkel később, a GPR39-kiütött egérkísérletek alapján született meg a végleges válasz.

A GPR39-kiütött egér-hippokampuszszeleteken végzett kísérletsorozatban a Zn2+-függő Ca2+-válasz jelentősen kisebb volt, mint a normál egerekből vett Ca2+-válasz. A maradék válasz a Zn2+-kelátor Ca-EDTA iránt érzéketlennek bizonyult, valójában az I-es típusú metabotrop glutamátreceptor jelenlétére utalt. Az eredmény viszont egyértelműen a ZnR és a GPR39 receptormolekula azonosságát mutatta. Ez a receptor jelzését mZnR/GPR39-re módosította és egyidejűleg a receptor szelektív Zn2+-függését is megerősítette (Chorin et al., 2011; Hershfinkel, 2014). A későbbiekben, mutánsreceptor-vizsgálatok alapján, bizonyítást nyert, hogy a Zn2+-receptor-kötésért a His17 és His19, valamint az Asp313 aminosavak a felelősek (Cohen et al., 2012).

Az egér-hippokampuszszeleteken végzett kísérletek azt is bizonyították, hogy a mZn/GPR39 szabályozza a K+/Cl–-kotranszportot a posztszinaptikus idegsejtekben. Megállapítást nyert, hogy a Zn2+-érzékeny metabotrop receptor stimulálása jelentősen fokozza a kotranszporter2- (KCC2) expressziót és a transzporter aktivitását. A kísérlet egyidejűleg a szinaptikus Zn2+ szerepére is utalt, mivel a moharostok stimulálásával létrejött KCC2-transzport aktiválása a posztszinaptikus CA3 idegsejtekben érvényesült (Chorin et al., 2011).

HT29-sejtkultúrákon végzett vizsgálatok alapján bizonyossá vált, hogy, a ZnR/GPR39-receptorfüggő Ca2+-válasz pH = 7,4-nél a legnagyobb, majd fokozatosan csökkenve, pH = 6,5-nél már nem észlelhető. Hasonló változás volt megfigyelhető az mZnR/GPR/39-függő Na+/H+-kicserélődésnél pH = 7,4–6,5 között. A receptor működésének pH-függése az extracellulárisan regulált ERK1/2 (extracellulárisan regulált protein-kináz) vagy MAPK (mitogénaktivált protein-kináz) és az AKT (protein-kináz B) foszforilálásánál is érvényesült. A foszforilálás stimulálása pH = 6,5-nél elmaradt. Feltételezték, hogy a receptor pH-függéséért egy pH-szenzor a felelős, és ez a receptorfehérje extracelluláris doménjén található. A mutagénreceptor-vizsgálatok során a pH-szenzor funkcióját az extracelluláris domén Asp313 jelzésű aminosav-komponense mutatta (Cohen et al., 2012).

Hippokampusz-idegsejtekben, a HT29 sejtekhez hasonlóan, a Na+/H+-kicserélődést (az NHE-transzportot) a Zn-függő mZnR/GPR39 receptor szabályozza, visszaállítva az idegsejt pH-ját a hosszan tartó neuronális aktivitást követő acidózis után. Ez ugyancsak egy szűk pH-sávnál (fiziológiás pH) észlelhető, jelezve a rendszer extracelluláris pH- (pHe-) függését. Valójában ez egy védelmi mechanizmus. A védelem alapja, hogy a Zn2+-függő mZnR/GPR39 receptor egy homeosztatikus adaptív folyamatot működtet az agyban az extracelluláris és az intracelluláris pH-változások szabályozására (Ganay et al., 2015).

Összegezve kimondható, hogy a metabotrop ZnR/GPR39 receptor a Zn2+-szignál közvetítője és az idegsejtfunkciók széles spektrumát szabályozza, beleértve az iontranszport-folyamatokat, a Na+-, H+- és a Cl–-homeosztázis szabályozását (10. ábra). Egyedi és újszerű ez a felismerés, mivel bizonyítást nyert, hogy a cinkion nem csupán a posztszinaptikus receptorok modulátora, hanem aktív résztvevő, azaz a posztszinaptikus ZnR/GPR39 receptor, a Zn/GPR39-közvetített neuronális metabotrop szignalizáció endogén agonistája. Ez utat nyithat a Zn2+-funkció teljes megismeréséhez, valamint a legújabb terápiás célú kutatások jelentős állomása lehet (review: Popovics–Stewart, 2011; Khan, 2016; review: Sunuwar et al., 2017).