Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.4.2. A cink hatása az asztrogliális GABA-felvételre

A GABA-felvétel Zn2+-érzékenységének vizsgálata a glutamátfelvétel-vizsgálatokkal közel egy időben indult, és megállapítást, majd később megerősítést nyert, hogy a Zn2+ a GABA-felvételen gátló hatású.

Mint ismeretes, a GABA (γ-aminovajsav) a legelterjedtebb gátló transzmitter a központi idegrendszerben. A GABA-kiáramlást a preszinaptikus GABA-erg idegsejtek depolarizációja stimulálja és juttatja a a posztszinaptikus idegsejtek felszínén működő GABA-receptorokhoz. A GABA-akciót a GABA-erg idegsejtekbe történő visszavétel és az idegsejtet körülvevő asztrogliasejtekbe történő GABA-felvétel állítja le, vagyis a GABA-erg tónust a GABA-felvétel szabályozza. Az asztrogliális GABA-felvétel elsőrendű szerepet játszik a GABA-erg tónus fenntartásában, befolyásolása terápiás lehetőséget is kínál.

A GABA-felvétel Na+- és Cl–-függő, a GABA-val 2 Na+ és 1 Cl– lép a sejtbe. A felvétel hajtóerejét a Na+-gradiens adja, vagyis közvetve az ATP biztosítja. A GABA idegsejtbe történő visszavétele lehetővé teszi a GABA közvetlen és ismételt felhasználását, míg az asztrogliális felvétel elsődlegesen a GABA metabolizációját, majd közvetve a GABA idegsejtbe történő visszavételét eredményezi. Az asztrogliasejtekben a GABA a GABA-transzamináz és az aldehid-dehidrogenáz közvetítésével metabolizálódik („GABA-shunt”), majd a Krebs-ciklushoz kapcsolódva glutamáttá alakul. A glutamát glutaminná történő átalakuláson keresztül, a GABA-erg idegsejtbe jutva GABA-vá reszintetizálódik.

A GABA-transzporter, a strukturális analógia alapján, a „nátrium-szimporter” (NSS), a Na+/Cl–-függő neurotranszmitter-családhoz tartozik. A GABA-transzporter 4 altípusa különböztethető meg, a GAT1, a GAT2 (vagy BGT1), a GAT3 és a GAT4. A GABA-erg transzmisszió szabályozásának fő résztvevője a GAT1 és a GAT4, míg a GAT2 (BGT1) a betainfelvétel transzportere, és ozmoregulátor-szerepet játszik az agyban, de más szövetekben is, így például a vesében és a májban. A GAT3 elsősorban az asztrogliasejtekben található, a plazma és a liquor közötti GABA-fluxus fő szabályozója (Huszti, 2008).

A patkányagyszeleteken végzett korai vizsgálatok azt mutatták, hogy a Zn2+ gátló hatása a GABA-felvétel esetében is érvényre jut. 50 μM Zn2+ a GABA-felvételen 40%-os gátlást eredményezett (Gabrielsson et al., 1986). Feltételezték, hogy a transzportban részt vevő fehérjék Zn2+-kötő képességgel rendelkeznek (12. ábra). A fehérjék szerkezetének vizsgálata alapján arra lehetett következtetni, hogy a Zn-kötésért a fehérjékben jelen lévő hisztidin a felelős.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_320/#m1310cink_320 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_320/#m1310cink_320)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_320/#m1310cink_320)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

12. ábra. A GABA asztrogliális felvétele, metabolizmusa és visszavétele az idegsejtbe: Zn-hatás a felvételre/visszavételre

A GA-transzporterek vizsgálata a GAT2 és a GAT4 altípusok esetében jelentős „Zn-érzékenységét” mutatott, 50–100 μM Zn2+ megközelítően totális gátlást eredményezett. A GAT3-nál a Zn2+ iránti érzékenység kisebbnek adódott, 100 μM Zn2+ esetében a gátlás mindössze 30%-osnak adódott. Megjegyzendő, hogy a GAT1 (a legelterjedtebb altípus) vonatkozásában a Zn2+ gátló hatása nem érvényesült; 100 μM Zn2+ teljesen hatástalannak bizonyult

A részletes vizsgálatok azt mutatták, hogy a GAT4-nél a gátlás Na+-függő, nem kompetitív jellegű és kétkomponensű: egy „nagy affinitású” és egy „kis affinitású” komponenst mutat, Ki = 4,5 és Ki = 63 μM értékekkel. A kétkomponensű folyamat arra enged következtetni, hogy a Zn2+ hatásában kétfajta Zn2+-kötőhely is szerepet játszik. Feltételezhető, hogy ezek a kötőhelyek különböznek az előzőekben leírtaktól (Cohen-Kifer et al., 2005).

Az immunkémiai vizsgálatok szerint a GAT4 szinte valamennyi agyterületen megtalálható, különösen nagy sűrűségben a hippokampusz CA1, CA2 és CA3 területein. Összevetve a glutamáterg (Zn2+-erg) idegsejtek és a GABA-erg idegsejtek, valamint a GAT4 előfordulását Cohen-Kifer és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy fiziológiás körülmények között a glutamáterg idegsejtekből kiáramló Zn2+ egyensúlyt teremt a glutamáterg serkentő (excitózis) és a GABA-erg gátló hatás között. Ez az egyensúly a kiáramló Zn2+ gátló hatásának a következménye, amely elsősorban a glutamáterg idegsejtet körülvevő asztrogliális GAT4-en mutatható ki, és a GABA megfelelő szinten tartását eredményezi (12. ábra). Az ilyen jellegű Zn2+-funkció elsőrendű kapcsolatot jelez a serkentő és a gátló neurotranszmisszió között.

A GABA-felvétel-gátlók terápiás alkalmazása igen széles körű. A klinikai terápiában elsősorban mint antikonvulzív szerek, antiepileptikumok szerepelnek, de a pánikbetegségekben, a különböző fóbiákban és a tremorok csökkentésében is alkalmazzák őket. Az antikonvulzív hatás elsősorban a GAT1-gátláshoz kötődik, de a legújabb kutatások szerint a hatáshoz a GAT2-gátlás is hozzájárul. Feltehető, hogy a Zn2+ GAT2-n mutatkozó gátló hatása jótékonyan befolyásolja a gyógyszerként forgalomba hozott, klinikailag alkalmazott GABA-felvétel-gátlók terápiás hatását. Erre az utóbbi években bizonyítékok is vannak.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero