A központi idegrendszerben a ZnT-család legrégebb óta ismert és legelterjedtebb tagja a ZnT1. A ZnT1 gén első klónozása 1995-ben történt. Palmiter és Findley egy patkányvese cDNS-expressziókönyvtárból klónozás, szelektálás és a mutáns, Zn-érzékeny BHK- (bébihörcsög-vese) sejtvonallal történő komplementáció után egy olyan sejtvonalat izolált, amelyik cDNS-e egy „output” Zn-transzportfehérjét (ZnT1) kódolt. A fehérje 507 aminosavat tartalmaz, struktúráját 6 transzmembrándomén, egy nagy intracelluláris hurok és a C-terminális jellemzi; lokalizációja plazmamembránhoz kötött (Palmiter–Findley, 1995). A transzporterfehérje jellegzetessége, hogy valamennyi fehérjével képes komplexet alkotni. Erre példa az L típusú kalciumcsatorna (LTCC) ß-alegységéhez való kötődés és az ily módon történő funkciószabályozás (Levy et al., 2009).

HEK-293-sejteken nyert kísérleti eredmények azt mutatták, hogy a ZnT1 (efflux-transzporter) expressziója jelentősen csökkenti a sejt belső Zn2+-koncentrációját, mialatt a ZnT1-aktivitás nem emelkedik. Bebizonyosodott, hogy a ZnT1 az LTCC-n keresztül redukálja a Zn2+ beáramlását. Hasonló eredményt hozott az asztrogliasejt-kísérlet; a ZnT1-expresszió indukciója jelentősen csökkentette az L típusú Ca2+-csatornán keresztül történő Zn2+-influxot és a sejthalált. Bizonyossá vált, hogy a ZnT1 az LTCC endogén inhibitora. Más oldalról viszont felmerült az LTCC permeabilitásváltozása a Ca2+ és a Cd2+ vonatkozásában is. Megállapítást nyert, hogy idegsejtekben a ZnT1 expressziója az LTCC-n keresztül a Ca2+- és a Cd2+-beáramlást jelentősen megemeli, és ez a szinaptikus transzmisszió megerősítéséhez, a Cd2+ esetében Cd2+ okozta toxicitáshoz is vezet. Az LTCC funkciójának szabályozása tehát jóval komplexebb, mint azt a kezdeti kísérleti eredmények mutatták (review: Sekler et al., 2007; review: Kambe et al., 2015).

A ZnT1 a Zn-gradiensek fenntartója az idegsejtekben és a gliasejtekben, a gliasejtek közül elsősorban az asztrogliában. A sejtek plazmamembránjának alkotóeleme, a sejtből kifelé irányuló Zn2+-transzport mozgatója. A transzport Na+-függő, másodlagos aktív transzport; megállapították, hogy 3 Na+/1 Zn2+mozog befelé, illetve kifelé a sejtből (Ohana et al., 2004; review: Sekler et al., 2007). A transzportot részben genomális, részben nem genomális faktorok szabályozzák, de fő szabályozója közvetetten a Zn2+ az MTF1-en (metal responsive transcription factor1) keresztül. Ha az idegsejt Zn2+-szintje elégséges, a plazmamembrán ZnT1-sűrűsége a szokásos Zn2+-effluxnak megfelelő mennyiségű transzportert jelez, ha viszont Zn2+-deficit mutatkozik, a ZnT1 endocitózist szenved és degradálódik (Nishito, Kambe, 2019).

A ZnT1 előfordulása intenzív a szinaptikus Zn2+-ben gazdag agyterületeken, elsősorban az agykéreg és a hippokampusz területén, de jelen van a kisagy és a szaglógumó regiójában is. Nagy sűrűségben mutatható ki a hippokampusz CA1 (szinaptikus) regiójában, a szinapszisok posztszinaptikus membránján (Sindreu et al., 2014). Fő funkciója a Zn2+-toxicitás csökkentése az ideg- és gliasejtekben, vagyis a Zn-homeosztázis helyreállítása (review: Sekler et al., 2007). Ezt a védőszerepet a posztnatális agyban a ZnT1 magas koncentrációja biztosítja. A ZnT1 gén hiánya az embrió elhalásához vezet (Andrews et al., 2004).

A gliasejtek közül a ZnT1 az asztrogliában, a glutamáterg szinapszisok közelében, de a kisagy területén is kimutatható. Feltételezhető, hogy az asztroglia ZnT1 transzporterének expressziója szerepet játszik a megfelelő Zn2+-szint kialakításában, a Zn2+-szint csökkentésében. Kísérleti modelleken igazolták, hogy szubletális dózisban adott Zn2+ az asztroglia ZnT1-expressziójának 4-szeres emelkedését eredményezi, és ez a sejt Zn2+-akkumulációjának és a Zn2+-toxicitás iránti érzékenységének a csökkenéséhez vezet (Nolte et al., 2004). Ezekből az eredményekből arra lehetett következtetni, hogy ischémiás állapotokban is, az előzőekhez hasonlóan, az alacsony dózisú Zn2+ az asztrociták ZnT1 transzporterének expresszióját emeli, és ez a sejtek fennmaradását eredményezheti. Ez a feltevés azonban a későbbi vizsgálatokban nem igazolódott (Pan–Liu, 2016).

Az ideg- és gliasejtek Zn-státuszának másik fő szabályozója, a ZnT transzportercsalád másik tagja, a ZnT3; az idegsejtek citolazmájából a vezikuláiba történő Zn-bevitel kizárólagos transzportere.

A ZnT3 cDNS-e Palmiter és munkatársainak további munkája nyomán vált ismertté. A munkacsoport egy egérgén-könyvtárból, patkány ZnT2-cDNS-sel történő szkrínelés után egy homológ gént izolált és klónozott, majd karakterizált. A génkódolt fehérje, amelyet ZnT3 transzporternek neveztek, nagy részben a moharostok idegsejtjeinek Zn-tartalmú vezikuláiban volt kimutatható. A ZnT3 transzporterfehérje aminosav-szekvenciája a ZnT2-vel 52%-os, míg a ZnT1-gyel 82%-os egyezést mutat. A fehérjestruktúra 388 aminosavat és a ZnT1-hez, valamint a ZnT2-höz hasonlóan 6 transzmembrándomént és a citoszolba nyúló C- és N-terminálisokat tartalmaz (Palmiter et al., 1996). A vizsgálatok kimutatták, hogy a moharostok idegsejtjeinek vezikula-membránja minden esetben ZnT3-at hordoz, és ez az aktuális vezikuláris Zn2+-koncentráció kialakulásának egyedüli felelőse (Wenzel et al., 1997). Megállapítást nyert, hogy a Zn-tartalmú glutamáterg (cinkerg) sejtekben a ZnT3 és a vezikuláris glutamáttranszporter, a Vglut1 lokalizációja azonos, szabályozása azonban ellentétes (reciprokszabályozás). Megjegyzendő, hogy a ZnT3-expresszió szabályozásában mind genomenális, mind nem genomenális szereplők is részt vehetnek, így szerepet játszhatnak az ösztrogének vagy az AP3 adapterkomplex, de fő szabályozója maga az életkor. Az életkor előrehaladtával a ZnT3-szint nagymértékben csökken (Saito et al., 2000; Salazar et al., 2005).

„ZnT3-kiütött” felnőtt egereknél a tanulás és a memória korfüggő csökkenést mutatott, és ez a csökkenés a hatodik hónapra manifesztálodott. Megerősítést nyert, hogy a kortól függő csökkenés a ZnT3-szint és az ezzel együtt járó vezikuláris Zn2+-koncentráció és transzszinaptikus Zn2+-mozgás csökkenésének a következménye. Ez vezet a kognitív veszteséghez. Normál, 1,8 és 8,7 hónapos egerek ZnT3-szintje a kor előrehaladtával 50%-os csökkenést jelzett, és hasonló mértékű csökkenés mutatkozott humán vonatkozásban, 48 és 91 éves normál (egészséges) felnőtteknél. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél a ZnT3-szint csökkenése még nagyobb mértéket mutatott. Ez a nagymértékű ZnT3-szintcsökkenés arra enged következtetni, hogy az Alzheimer-kór kialakulásában (manifesztálódásában) a ZnT3 és a vezikuláris Zn2+-szint csökkenése jelentős szerepet játszik (Adlard et al., 2010, 2015).

A különböző viselkedési tesztekben a ZnT3-aktivitás szükségessége szintén jelzésértékű volt. Feltételezhető, hogy a vezikuláris Zn2+-szint szabályozásával a ZnT3 részt vesz a tanult viselkedésben és a tanult elhárításban. A ZnT3-kiütött (Zn2+-null) egerek viselkedése ugyanis deficitet mutatott mind a gyenge, mind az erősebb kondicionáló teszteken mind a kondicionálás, mind az elhárítás vonatkozásában, megerősítve a ZnT3 aktív részvételét az asszociatív félelemmemória és -elhárítás kialakulásában (Martel et al., 2010). Mindezek a vizsgálati eredmények aláhúzzák a ZnT3 jelentőségét, de egyidejűleg a Zn2+ ingerületátvivő (modulátor) szerepére is utalnak.

A ZnT transzporterek közül a ZnT1 és a ZnT3 mellett a ZnT4-et, a ZnT5-öt és a ZnT6-ot is kimutatták, elsősorban a kisagyi regióban, a Bergman-gliában. Az immunfestés és a konfokális mikroszkópos kép alapján a ZnT1, ZnT3, ZnT4, ZnT5 és ZnT6 a Purkinje-sejtekben koncentrálódott, míg a ZnT1-et az idegsejttestekben is, a ZnT3-at és a ZnT4-et pedig az idegsejt-terminálokban is kimutatták (Wang et al., 2006).

A ZnT transzportercsalád jellegzetes tagja a ZnT5. Bár struktúrája bizonyos mértékben eltér a többi ZnT-től (a struktúrában a szokásos 6 TMB helyett 12 TMB fedezhető fel, de megtalálható benne a hosszú intracelluláris hurok a Zn-kötőhellyel és a citoszolba nyúló N- és C-terminális, és az első vizsgálatok ZnT5-közvetített Zn-65-felvételt jeleztek a Golgiban gazdag vezikulákban. Megállapítást nyert, hogy a ZnT5 mRNS-ének jelentős expressziója mutatható ki az agyban, és az expressziót a ZnT1-hez hasonlóan a Zn2+-koncentráció szabályozza (a magas koncentráció az expressziót emeli, a Zn2+-hiányos állapot pedig expressziócsökkenést eredményez), és ez az MTF1-en keresztül történik (Liuzzi–Cousins, 2004). A vizsgálatok arra mutattak, hogy a ZnT5 a szintén vezikuláris ZnT6-tal interakcióban működik (hetero-oligometrikus komplex). Bár a nevezett transzporter egyedül is képes a Zn2+ transzportálására, a ZnT6-tal együtt lényegesen eredményesebb (review: Sekler et al., 2007). Megjegyzendő azonban, hogy a ZnT5 transzporter működésének jelentősége elsősorban nem az agyi szabályozásban, hanem a hízósejt-közvetített immunválaszok szabályozásában mutatkozik (Nishida et al., 2009).

A Zn2+-homeosztázis másik feltételezett szereplője, a ZnT10 szövetspecifikus, magas mRNS-expressziót, effluxfunkciót és intracelluláris transzporttevékenységet mutat az agyban (és a májban), elsősorban a sejten belül, a Golgi-apparátus membránján lokalizált. A ZnT10-expresszió szabályozása a ZnT5 szabályozását követi, egyrészről az MTF1-en keresztül a Zn2+-felesleg/hiány működteti. Megjegyzendő, hogy ez 100 µM Zn2+-nél transzlokációt is eredményez, azaz a transzporter a Golgi-apparátus membránjáról a plazmamembrán felszínéhez kötődik (Bosomworth et al., 2012). Más oldalról, az IL6 és az angiotenzin II. szabályozó funkciója érvényesül, és ez expressziócsökkenést eredményez (Liuzzi–Cousin, 2004).

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a középagyi idegsejtek felszínén lokalizált ZnT10 transzporter azonos azzal a Mn-efflux-transzporterrel, amelyik a sejten belüli Mn-szintet csökkenti és védelmet nyújt a Mn-toxicitás ellen (Leyva-Illiades et al., 2014). Az ezt megelőző és az ezt követő klinikai vizsgálatokban bebizonyosodott, hogy a Zn10 mutációja a parkinzonizmusra jellemző tüneteket okoz, hipermanganizmushoz, policitémiához és májzsugorodás kialakulásához vezet. A keláció azonban, mint új terápiás eljárás, a tünetek normalizálódását eredményezi (Quadri et al., 2012, 2015; Wahlberg et al., 2015). Bizonyítást nyert, hogy a ZnT10-mutáns elsősorban Mn-diszhomeosztázist okoz, és ez vezet az egyidejű neurológiai és hematológiai zavarok kialakulásához, és a máj károsodásához. Bizonyossá vált, hogy a ZnT10 elsősorban a Mn-transzportban érvényesül, és ezt kétséget kizáróan a klinikai vizsgálatok támasztották alá.

Összegezve: a ZnT-transzporterek jelentős szerepet játszanak az agyi Zn-homeosztázis fenntartásában/helyreállításában, és ebben a ZnT1 és a ZnT3 szerepe kiemelkedő. A ZnT10 a ZnT transzporterektől eltérő, „fémtranszporter” sajátosságot mutat, a Zn-re nem szelektív, és feltehető, hogy csak részben vagy csak időlegesen segít az agy Zn-homeosztázisának fenntartásában.