Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.5.2. A metallotioneinek szerepe az agyi cinkhomeosztázis fenntartásában

A metallotioneinek alacsony molekulatömegű, ciszteinben gazdag, jelentős fémkötő kapacitással (elsősorban Zn-kötő képességgel) rendelkező fehérjék. A fehérjék Zn-kötő kapacitása és antioxidáns tulajdonsága jelenti az agyi funkció alapját.

11 metallotionein (MT) izoforma és 4 MT-osztály (MT-1–MT-4) létezik. Az agyban az MT-1, az MT-2 és az MT-3 található, az MT-1 és az MT-2 a gliasejtekben, az MT-3 főleg az idegsejtekben/asztrogliasejtekben (17. ábra). Az MT-k agyi expresszióját a divalens fémionok indukálják, elsősorban a Zn2+, de más faktorok is részesei lehetnek az indukciónak, például a glükokortikoidok, a citokinek és a fizikai stressz is.

Az MT-fehérjéket egyedülálló struktúra és funkció jellemzi. Az MT1/MT2 60–68 aminosavból álló polipeptidlánc, 2 globuláris domén, az N-terminális ß-domén (1–31 aminosav) és a C-terminális α-domén (31–61 aminosav), valamint a 4-es és a 3-as „fémklaszter”. A két domént egy flexibilis Lys-Lys szegmens (a 30-as és a 31-es aminosav) köti össze a polipeptidlánc közepén. Az MT-3 70%-ban azonos struktúrájú fehérje, különbség csupán a C-terminálisban van, és ez egy glutamátban gazdag hexapeptid és egy Cys-Pro-Cys-Pro motívum a 6-os és a 9-es pozíció között (Santos et al., 2012).

Az MT-k tulajdonképpen fémrezervoárok; az MT-1 és az MT-2 az elsődleges Zn-rezervoár. A citoszol Zn2+-pooljának 5–15%-a MT-1/MT-2-höz kötött. Az MT-k polipeptidláncában jelen lévő 20 cisztein 7 Zn2+-t köt meg. Két Zn-tiolát-„klaszter” alakul ki, egy kevésbé reaktív és egy reaktív. A tiolátligandok redoxaffinitással rendelkeznek, és a ligandok redoxállapota, valamint a jelen lévő Zn2+ mennyisége határozza meg a Zn2+-kötődést. Oxidációs feltételek mellett az oxidáció irányába változik a struktúra és Zn2+-kiáramlás történik, míg a redukció irányába történő eltolódásnál Zn2+-kötődés jön létre (2.3. fejezet). Az MT-k funkcionális struktúrája a celluláris kompartmentek redoxállapotától és a Zn2+ elérhetőségétől függ (review: Maret et al., 2009).

MT-1/MT-2-kiütött egereken fokozott érzékenység mutatkozott a nehézfém-toxicitás, a cinkhiány és a cinkfelesleg, valamint az oxidatív stressz, a kémiai és a radioaktív karcinogenezis iránt. Lényegében ezek a megfigyelések jelentik a közös MT-1/MT-2 funkciókra vonatkozó megállapítások alapját.

Az MT-1/MT-2 funkcionális struktúrája lehetőséget ad arra, hogy ezek a fehérjék ne csak Zn-rezervoárként működjenek, hanem Zn2+-t transzportáljanak a mitokondrium- vagy a sejtmag-intermembrán felületére, vagyis részt vegyenek az intracelluláris Zn-szignalizációban. Ez azt jelenti, hogy részesei lehetnek a sejtkompartmentekben folyó reakcióknak, így például aktív szereplői a ROS redukciójának, beleértve a szuperoxid, a hidrogén-peroxid, a hidroxilgyök és a nitrogén-oxid redukcióját. Lényegi megfigyelés, hogy mitokondriális diszfunkció esetén az MT-k képesek a sejt túlélését segíteni, fenntartva a mitokondriális potenciált és mérsékelve az apoptózist (review: Maret, 2009).

Az MT-1 és az MT-2 elsődlegesen az asztrogliában, a mikrogliában, kisebb mértékben az idegsejtekben, az epitéliumban, az ependimasejtekben és az endotéliumban a található. A sejten belül elsősorban a citoplazmában, de a mitokondriumban és a lizoszómában is előfordul. Kis mennyiségben a sejtmagban is megtalálható. Detektálható az intersticiális térben és a liquorban is.

Az MT-1- és az MT-2-expresszió szabályozása elsősorban az MTF1-en (Zn-érzékeny tranzíciós faktor) keresztül érvényesül.. Az MTF1 jellemző tulajdonsága, hogy Zn-kötési affinitása aránylag alacsony, azaz Zn-kötés csak Zn2+-felesleg esetében jön létre. Az MTF1 valójában 100-szoros [Zn2+]-nál válik aktívvá. Az újabb kutatások szerint az MT-k esetében SNP-n (polimorfizmuson) és epigenetikus úton (hisztonkizárással) is történik expressziószabályozás. Ez utóbbi esetben a hiszton-deaciláz és a DNS-metiltranszferáz gátlásával. Ezeknek a mechanizmusoknak az ismerete azonban még nem teljes (review: Kimura–Kambe, 2016).

Az MT-3 multifunkcionális fehérje. Szerepe a központi idegrendszerben egyedi, mennyiségileg és minőségileg is jelentős. Elsősorban Zn-pufferként műkődik; a sejt oxidatív állapotától függően a Zn-et megköti/szabaddá teszi.

Az MT-3 nagy mennyiségben expresszálódik az asztrogliában, az agykéreg, a gerincvelő, a talamusz, a hippokampusz, a bazális előagy, a neokortex és a kisagy területén. Az idegsejtek MT-3-at elsősorban az agykéreg, az amigdala és a kisagy területén expresszálnak. Ezeknél a neuronoknál az MT-3 az axonokban és a dendritekben lokalizált, általában a mikrotubulusokban, a riboszómákban, a mitokondriumok külső membránján és a plazmalemmában található (18. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_498/#m1310cink_498 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_498/#m1310cink_498)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_498/#m1310cink_498)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

18. ábra. Metallotioneinek (MT-k)

Forrás: Myazaki, Asanuma (2023), Jamrozik et al. (2023)

Jelentős volt az a felismerés, hogy az MT-3 funkciói közé sorolható a lizoszomális fehérjék szintjének szabályozása is. MT-3-hiány esetében ugyanis a lizoszóma funkciója csökken, és ez csökkent autofág- (lizoszomális degradáció) fluxust eredményez (3.6. fejezet).

A lizoszómák savas citoszollal rendelkező vezikulák, savas hidrolázokat (glukozidáz, foszfatáz, proteáz, nukleáz, peptidáz, szulfatáz, lipáz) működtetnek; a sejtkomponensek degradációjának végrehajtói. A savas hidrolázok műkődése a citoszol túlzott savasságát is eredményezheti, és ez lizoszomális membránpermeabilizációhoz, röviden az LMP-hez vezet.

Az MT-3 a lizoszómák degradatív kapacitását, tehát a hidrolázok működését is szabályozza. Kérdés, hogyan is történik a szabályozás. Megállapítást nyert, hogy a lizoszómák működéséhez megfelelő Zn2+-szint szükséges, így feltehető, hogy a szabályozás Zn2+-n keresztül történik. MT-3-null egereken oxidatív stresszben a Zn2+-akkumuláció csökkenésével a sejthalál is csökken, bizonyítékul arra, hogy az MT-3 a Zn-donor ebben az esetben. A lizoszóma csökkent működése azonban hosszabb távon abnormális proteinakkumulációhoz vezet, és ez citotoxicitást/neurotoxicitást eredményezhet (review: Lee–Koh, 2010).

Az MT-3 és a Zn2+-dinamizmus szerepe a lizoszomális szabályozásban jelentős és új kutatási terület. A szabályozás abnormalitása részese lehet a neurodegenerativ betegségek kialakulásának, így a terápiás törekvések „targetje”. A lizoszomális szabályozásról, vagyis az autofág utolsó lépésének meghatározó faktoráról külön fejezet ad részletes tájékoztatást (4.3.3. fejezet).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero