Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.7.1. Az apoptózis és mechanizmusa

Az a megállapítás, hogy a sejthalál jelentős szereplője a multicelluláris organizmusok fiziológiai folyamatainak, már a 20. század közepén felmerült (Gluecksman, 1951), azonban az apoptózis megnevezést (programozott sejthalál), csak 1964-ben vezették be (Lockshin–Zakari, 1964).

Az apoptózis fiziológiás folyamat, elsősorban az embriogenezis és a metamorfózis során érvényesülő morfológiai átalakulás, integráns és szükséges része az organizmus életciklusának. Aktív és meghatározó folyamat mind fiziológiás, mind patológiás körülmények között (Leist–Jaattela, 2001). Jelentősége, hogy egyensúlyt, azaz „homeosztázist” teremt, vagyis kiegyensúlyozza a proliferációt. A fejlődés folyamán ugyanis „többlettermelés” történik, a sejtek többlete képződik, és ezek nagy része átmegy a „programozott sejthalál” folyamán, hogy az egyensúly kialakuljon. Jellemzően az agyi fejlődés során a sejtek 50%-a „meghal” a fejlődés későbbi szakaszaiban (Hutchins–Bargen, 1998).

Az apoptózisra jellemző: 1) a sejt elveszti morfológiai sajátosságát, és összehúzódik, deformálódik, 2) a kromatin marginizálódik a sejtmagon, és kezdeti, a membránhoz kötött „apoptotikus sejttesteket” hoz létre, amelyek organellumokat, citoplazmát és nukleáris fragmentumokat tartalmaznak, 3) a sejt végül fragmentálódik, a kompakt membránba zárt struktúrák, az „apoptotikus testek” fagocitálnak, 4) majd ezeket az apopopikus testeket makrofágok nyelik el, és eltávolítják a szövetből anélkül, hogy gyulladásos folyamatokat triggerelnének (21. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_634/#m1310cink_634 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_634/#m1310cink_634)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_634/#m1310cink_634)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

21. ábra. Az apoptózis mechanizmusa

Forrás: Bhosale et al. (2020)

Megjegyzendő, hogy nekrózis esetén teljesen más mechanizmus játszódik le: 1) elsődlegesen a sejt elveszti integritását, duzzad, 2) szétesik, 3) a sejtrészek kontrollálatlanul a sejt környezetébe kerülnek („celluláris” és „nukleáris” lízis), 4) és gyulladáshoz vezetnek (Van Cruchten, 2002).

Apoptóziskor a jellemző morfológiai változásokat a proteolitikus enzimek aktiválása idézi elő, amelyek a DNS bontását és valamennyi specifikus fehérjeszubsztrát bontását eredményezik, azokét, amelyek a sejtplazmák és a sejtorganellumok integritásának és alakjának a meghatározói (Saraste–Palkki, 2000).

Az apoptotikus szignalizáció komponensei genetikusan kódoltak, készek a „halált indukáló” stimulust követő aktiválódásra. Az apoptózist külső és belső stimulusok triggerelik, így például a sejtfelszíni receptorok ligációja, a DNS-károsodás, a cititoxikus gyógyszerek, a besugárzás, vagy a „túlélési szignálok” hiánya vagy éppen a „halálszignál” (Ishizaki et al., 1995; Weil et al., 1996).

A sejthalál-mechanizmus alapkomponensei emlősőknél: 1) a proapoptotikus faktorok (Bcl-2-család), 2) az antiapoptotikus faktorok (Bcl-2-család néhány tagja), 3) a kaszpázok és az apoptotikus proteázt aktiváló faktor-1 (az Apaf-1), 4) majd az ezt követő sejthalál. Ezek a fő szereplők az apoptotikus szignalizáció közvetítésében és szabályozásában (Cecconi et. al., 1998).

A folyamat centrális iniciátorai és végrehajtói a kaszpázok, vagyis a ciszteinfüggő aszpartátspecifikus proteázok. Emlősőknél a kaszpázcsalád 14 tagból áll; a kaszpázok egy része proapoptotikus mediátor, például a kaszpáz-2,8,9 és 10, míg a másik része egzekutor, vagyis végrehajtó szerepet játszik, ezek a kaszpáz-3,5, és 7 (Renault–Salvesen, 2002).

Az apoptózis lehet (A) receptorközvetített vagy (B) mitokondriális folyamat. A receptorközvetített apoptózis mechanizmusának fázisai: 1) ligand–„halálreceptor” kapcsolódás, 2) adaptorok aktiválása, 3) az apoptoszóma-formáció kialakulása, 4) a prokaszpáz-9 aktiválása, 5) az aktív kaszpáz-9 dimer kialakulása, 6) apoptózis. A mitokondriális folyamat egyes fázisai: 1) a mitokondrium apoptotikus stimulációja, 2) citokróm C-kiáramlás a mitokondriumból, 3) az effektorkaszpázok, a kaszpáz-3, -6 és -7 aktiválása, 4) apoptózis (Acehan et al., 2002).

Az apoptózis szignalizációja szabályozott folyamat. A többsejtű élőlényeknél minden sejt belsőleg programozott az „önpusztitásra”, hacsak a túlélést elősegítő faktorok, például a növekedési faktor vagy hormonok nem tartják ettől vissza (represszált állapot). Ilyen visszatartó faktor az antiapoptotikus Bcl-2-fehérjecsalád (onkogének) vagy az antiapoptotikus transzkripciós faktor, az IAP, az apoptózisfehérjék inhibitora.

A Bcl-2-fehérjecsalád tagjai, a Bcl-2 homológ domének alapján, BH1-től BH14-ig, illetve emlősőknél BH1-től BH30-ig különböztethetők meg. A Bcl-2-család antiapoptotikus fehérjecsalád, tagjai gátolják a sejthalált. A családhoz tartoznak azonban olyan tagok is, amelyek a túlélés előfehérjéi vagy más proapoptotikus fehérjék, mint a Bel-X1, a Bel-w, az A1, az Mcl; ezek mind hordozzák a BH1-, BH2-, a BH3- és a BH4-domént (Cory–Adams, 2002; Borner, 2003).

A szabályozás mechanizmusára többféle modellt állítottak fel. Ezeknek a komplexitása azonban meghaladja a részletes ismertetést. Példának tekinthető az egyik ilyen modell, a „csak BH3-domént tartalmazó” proapoptotikus fehérjetagokra érvényes szabályozási mechanizmus. A modell szerint a szabályozásnál az apoptotikus stressz-szignál triggereli ezeket a fehérjéket, melyek a mitokondriummembrán külső részén, az antiapoptotikus fehérjetagokkal interakcióba lépve, proapoptotikus faktorokat áramoltatnak ki, amelyek konformációs változás után a mitokondriális membránon átjutva apoptogén faktorok kiáramlását idézik elő (review: Gewies, 2003).

Az IAP-k, antiapoptotikus gének az apoptózisfehérjék inhibitorai. Az apoptózis szabályozásában aktívan részt vevő NF-κB transzkripciós faktor a jellemzés szerint „antiapoptotikus” transzkripciós faktor, transzaktiválni képes más antiapoptotikus géneket, így az IAP-ket is.

Az IAP-k az antiapoptotikus fehérjék családjának tagjai; a család prototípusait először a „bakulovírusból” izolálták, majd a homológjait több specieszben is megtalálták. Az eddigiekben 8 humán IAP-homológot izoláltak, köztük az NAIP-t, a c-IAP1-et, a c-IAP-2-t, az XIAP-t és a „survivin”-t. Jellemzően valamennyi homológ a bakulovírus BIR-doménjét tartalmazza, amely 70 aminosavból álló domén, és esszenciális az IAP-k antiapoptotikus tulajdonsága miatt. A szabályozás szempontjából fontos megállapítás, hogy a c-IAP-k a kaszpázok aktivitását direkt gátolják, és ez a gátlás irreverzibilis. Így véglegesen megakadályozhatnak egy esetleges ideiglenes visszalépést a folyamatban. A mitokondriumok apoptotikus eseményei során az IAP-k gátló hatása a kaszpázokon érvényesül.

Humán felnőtt egyedek esetében több százezer sejt képződik másodpercenként mitózissal és hasonló számú sejt hal meg apoptózissal, hogy a homeosztázis fennmaradhasson. Az apoptotikus jelrendszer diszregulációja 1) elégtelen apoptózishoz vezet (pl. a rák esetében: sejtfelhalmozódás, vagy az autoimmunitás esetében: az autoreaktív limfociták eliminálásának hibája); 2) túlzó apoptózis viszont neurodegenerációt okozhat (pl. az Alzhemer-, a Parkinson- vagy a Huntigton-kórban). Az apoptózis hibája minden esetben diszhomeosztázist eredményez, és ez jelentős okozója vagy közreműködője a humán betegségek kialakulásának. Így a terápiának fontos szereplői lehetnek az apoptózist triggerelő faktorok vagy éppen az apoptózist gátlók (mint pl. a kaszpázinhibitorok) a neurodegeneratív betegségekben (review: Gewies, 2003), (22. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_649/#m1310cink_649 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_649/#m1310cink_649)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_649/#m1310cink_649)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

22. ábra. A Zn hatása az apoptózisra: kaszpáz-3-gátlás

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero