Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.7.3. A cink szerepe a neuronális apoptózis szabályozásában

A Zn szerepe az apoptózisban az első összefoglaló közlemények alapján egyszerűnek, általánosan meghatározhatónak tűnik. A Zn-hiány/Zn-megvonás vagy Zn-kelát alkalmazása kísérleti egerekben apoptózist indukált. A Zn-adás az apoptózist kivédte az alkalmazott sejtkultúrákon. Megállapítást nyert, hogy a Zn nem befolyásolja a triggerelő (a folyamatot kiváltó) mechanizmust vagy a korai effektusokat, a hatás a folyamat késői szakaszában mutatkozik.

Igazolódott, hogy az intracelluláris Zn-raktár kritikus szerepet játszik az apoptózisban, valamint az is, hogy a Zn-vegyületek számos esetben alkalmazhatók a terápiában akkor, amikor a betegség vagy rendellenesség apoptózist involvál (Sunderman, 1995).

A későbbi vizsgálatok azonban a Zn-hatást már „komplex hatásként” értelmezték. Megállapították, hogy a hatás egyedi, sejtspecifikus és komplex, és a komplexitása elsősorban a neuronális apoptózis szabályozásában mutatkozik (Franklin–Castello, 2009).

Bizonyítást nyert, hogy a Zn2+-státusz jelentősen befolyásolja a fejlődő agy apoptózisát (review: Lein et al., 2018). 7 napos patkányok esetében a Zn-kelátor (TPEN) adása a kontrollokhoz viszonyítva csökkentette az apoptózisos idegsejtek számát, bizonyítva, hogy az agyi fejlődés folyamatában az endogén Zn2+ közrejátszik az apoptotikus sejthalálban (Cho et al., 2010).

A széles körű vizsgálatok eredményei is azt mutatták, hogy a Zn fiziológiás körülmények között gátolja az apoptózist. Feltételezhető, hogy az antiapoptotikus hatás kétféle biológiai aktivitás követkeménye: 1) a Zn2+ az apoptózisban résztvevő kaszpáz-3 enzim inhibitora; és 2) csökkenti az oxidatív stresszt, védve a fehérjék szulfhidril- (SH) csoportját és stabilizálva a lipideket a sejtmembránon (lásd később).

A magas intracelluláris Zn2+-szint viszont apoptózist indukál a különböző mechanizmusokon keresztül a különböző szövetekben és sejtekben, így az idegsejtekben és a gliasejtekben is (Adamo et al., 2010). A Zn2+ apoptózist triggerelő hatása érvényesülhet a ROS-rendszeren a mitokondrium depolarizálása útján, a ROS generálásában részt vevő NADPH enzim aktiválásával vagy a proapoptotikus fehérjék hatását erősítve (23. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_673/#m1310cink_673 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_673/#m1310cink_673)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_673/#m1310cink_673)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

23. ábra. A ROS és a Zn duális hatása

Forrás: Choi et al. (2020)

A Zn2+-szintet a neurotoxikus kemikáliák emelhetik, 1) a preszinaptikus glutamát- idegsejtterminálok prolongált stimulációjának következtében, 2) az oxidatív stressz és glükózmegvonás okozta, az MT-fehéréjből történő Zn2+-kiáramlás következtében vagy 3) a ZnO-ból kiáramló szabad Zn2+ következtében. Mindezek a kaszpázfüggő vagy akár a kaszpázfüggetlen sejthalált triggerelhetik (Lobner et al., 2000; Aizenman et al., 2000; Deng et al., 2009).

Amint már említettük, a cinkhiány apoptotikus sejthalált okoz számos sejtben, így az ideg- és gliasejtekben is, mind in vitro, mind in vivo kísérleti körülmények között. Humán vonatkozásban a cinkhiány általában ritka jelenség, de a fejlődő országokban a terhes anyák körében 82–100%-os az előfordulása. A mérsékelt cinkhiány is hat a fejlődő agy génexpressziójára, és ennek elsődleges következménye a hosszú távú kognitív deficit (Adamo–Oteaiza, 2010).

A cinkhiány-indukált neuronális apoptózisban a p53 szerepe bizonyított. In vitro cinkhiányos médiumban tenyésztett neuronális prekurzorsejtek és idegsejtek jelentősen emelték a p53-szintet. Ezeknél a TPEN cinkkelátorral kezelt sejteknél a p53 szignál gátlása csökkentette a sejthalált (Corniola et al., 2008; Seth et al., 2015). A cinkkeláció a p53-as mechanizmusokon keresztül stimulálja a citokróm C-kiáramlást a mitokondriumból és a kaszpázaktivitást. A sejtes Zn2+ alacsony szintje (ellensúlyozva azt a hatást, amely a fiziológiai Zn2+-szintnél mutatkozik) kaszpázgátlást eredményez.

A eddigiekből megállapítható, hogy a Zn az apoptózis lehetséges szabályozó faktora, azaz csökkenti az apoptózis fő szabályozó mechanizmusának a lépéseit, és direkt hatása érvényesül a kaszpáz enzimcsaládon, elsősorban a kaszpáz-3-on (22. ábra). 1–5 mg/kg ZnCl2 i.p. dózisa a kaszpáz-3-aktivitást 3,7-szeresen, az apoptózist pedig 2-szeresen csökkentette (review: Truong-Tran et al., 2001).

In vitro vizsgálatok bizonyították, hogy a Zn2+ a kaszpáz enzimcsalád valamennyi tagját (kivéve a kaszpáz 7-et) gátolja és a Ki-érték 2,6–6,9 nM koncentrációban mérhető, valamint az is, hogy a hatás direkt és fiziológiás koncentrációban mutatkozik (Eron et al., 2018). Bizonyítást nyert, hogy az enzimaktivitás a sejt redoxállapotának a függvénye és a Zn-hatás az enzim szulfhidrilcsoportján érvényesül (Takahashi et al., 1998; Huang et al., 2001).

Általános tényként elfogadható, hogy 1) a Zn2+-hiány az apoptózis emelkedését eredményezi, 2) a Zn2+-adás viszont (in vitro és in vivo is!) csökkenti a sejtek és a szövetek spontán vagy toxinokkal indukált apoptózisát akkor is, ha a sejt Zn2+-státusza normális (Adamo et al., 2010). A „labilis Zn-pool” a kaszpázaktivált apoptózis szabályozója lehet.

Bár a Zn magas koncentrációban triggereli a sejthalált több sejtben is, mégis számos bizonyíték van arra, hogy a Zn az apoptózis fiziológiai szuppresszora. Erre a legbeszédesebb példa az a felismerés, hogy a Zn-hiány sejthalált indukál.

A Zn-hiány indukálta apoptózis alapja a kaszpáz-3-aktivitás indukciója lehet valamennyi sejt esetében. Erre bizonyíték számos in vitro kísérlet, amelyekben az intracelluláris Zn-depleciót Zn-hiányos médium vagy specifikus Zn-kelát, például TPEN alkalmazásával érték el. Ezekben a kísérletekben a Zn-depléció minden esetben apoptózishoz vezetett, egyidejűleg a citoszolos kaszpáz-3-aktivitás emelkedésével. A kaszpáz-3-indukciót bizonyította az a tény, hogy specifikus kaszpáz-3-inhibitorral, a z-DEVD-fmk-val az apoptózis csökkenthető volt (Chai et al., 2000).

A Zn-depléció a sejteket érzékenyebbé teszi a toxinok okozta apoptózis irányába. Jelentős szinergizmus található az apoptózis, a Zn-depléció és más apoptotikus inducerek között, például a kolhicin, a tumornekrózis-faktor és a HIV-1 Tat protein között (Zalewski–Forbes, 1993). A súlyos Zn-csökkenés a sejtekben direkt úton indukál apoptózist, míg a kisebb csökkenés a sejteket érzékenyebbé teszi az apoptózis iránt (Truong-Tran et al., 2001).

Zn-kel etetett állatoknál nő a rezisztencia a toxinokkal szemben. Újszülött állatoknál, átmeneti előagyi ischémiában, a neuronális apoptózist követően a hippokampuszban a Zn protektív hatása megfigyelhető (pl. Matsushita et al., 1996).

A korai és a későbbi kísérleti eredményeket is figyelembe véve általánosan kimondható, hogy a Zn antiapoptotikus hatású, de ez a hatás kevésbé szabályozó, inkább védő jellegű.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero