Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

5.3. A cinkhatás molekuláris alapja: funkcionális, emocionális vizsgálatok

Az eddigi vizsgálatokból is kitűnik, hogy a cinkhiány memóriacsökkenéssel jár, de a folyamat mechanizmusa sokáig ismeretlen maradt, míg más vonatkozásban a cinkhatások mechanizmusa tisztázódott, köztük a szinaptikus plaszticitásra vonatkozóan is (lásd az 5.1 és 5.2. alfejezeteket).

Lényeges megfigyelés volt (és végül a cinkhatás mechanizmusának felfedezéséhez vezetett), hogy a ZnT3KO (cink-transzporter3-kiütött) mutáns egereknél az előagy cinkkoncentrációja a mérhető határ alá zuhant (nem volt Zn2+ a vezikulákban, nem volt Zn2+-kiáramlás), és ennek ellenére nem csökkent az egerek tanulási készsége, a memória és a szenzomotoros funkció. Ezen a megfigyelésen alapult az a korai (hibás) következtetés, hogy a kognitív funkció független a Zn2+-jelenléttől.

Sindreu a cink szerepét a memória alakulásában megalapozottnak látta, és figyelmét az Erk-szignalizációs folyamatra irányította. Ez a folyamat tekinthető ugyanis a szinaptikus plaszticitás szabályozásában (a tanulásban és a memória alakulásában is!) a főszereplőnek, valamint a cink aktiválja az Erk-et az idegsejtekben (Sweatt, 2001; Adams–Sweatt, 2002; Besser et al., 2009).

Sindreu feltételezése még 2011-ben megerősítést nyert, részben az előző, részben a saját vizsgálati eredményeinek az elemzése, részben azok a megerősítése alapján (Sindreu et al., 2011; Mott–Dingledine, 2011).

Az endogén cinkhatás igazolására Sindreu és munkatársai ZnT3KO-egereket használtak, és megállapították, hogy ezeknek az állatoknak a szinaptikus termináljai cinket nem tartalmaznak, de az extraszinaptikus cink intakt maradt. A mutáns állatok normális szenzomotoros tevékenységet mutattak; ezeknél félelmi reakciót és depressziószerű viselkedést nem tapasztaltak. Csökkenés volt viszont a részletekre kiterjedő figyelemben és az ismételt tanulási folyamatokban.

A Morris-féle labirintusteszt alkalmazásakor a ZnT3-kiütött egereknél a térbeli memória sérülése láthatóvá vált, a tanulás ismétlő fázisában átmeneti késedelmet tapasztaltak. Megállapítást nyert, hogy a ZnT3KO-egerek képtelenek differenciálni a kondicionáló teszteken, és azonos hatást mutatnak sokkteszteken is (Sindreu et al., 2011).

Sindreu és munkatársai egy másik kísérletsorozatban megállapították, hogy a hippokampusz moharostjaiból (mossy fibers) eredő szinapszisok (MFs) membránjaiban a pErk foszforilált formája szelektíven csökken a ZnT3KO-egerekben. Ezzel megerősítést nyert az a feltevés, hogy vezikuláris cink szükséges az Erk-aktiváció normál szintjének a fenntartásához. WT-egereken kimutatták, hogy a TPEN cinkkelátor akut injekciója csökkenti az MF pErk-szintet, reprodukálva a ZnT3KO-egereknél tapasztalt pErk-csökkenést.

Ezekkel a kísérletekkel sikerült bizonyítani, hogy a vezikuláris cink alapvető szerepet játszik a hippokampusz- és az amigdalafüggő memória formáinak kialakulásában (Mott–Dingledine, 2011).

Kérdésként merült fel, hogy vajon extracelluláris Zn2+-kiáramlás szükséges-e a pErk modulásához. Sindreu és munkatársai feltételezték, ha így van, akkor ennek a folyamatnak a blokkolása a pErk csökkenéséhez vezet. A további kísérletben az MF-szinapszisokban a Zn2+ vezikuláris kiáramlását toxinnal blokkolták ZnT3KO-egerekben. Ennek következtében az addicionális hatás az MF pErk-n igen kicsinek mutatkozott. Ez világosan bizonyította a cinkexocitózis és a ZnT3 alapvető szükségességét az MF pErk aktiválásában.

De mi ennek a mechanizmusa? – vetődött fel a következő kérdés. Sindreu és munkatársai kísérletekkel bizonyították, hogy a Zn2+-hatás a pErk-n indirekt. ZnT3KO-egereknél a MAPK kináz-, másképpen MEK1/2-foszforiláció-intakt volt annak ellenére, hogy az azonos állatokban pErk-csökkenés mutatkozott. In vitro kinázmérésekben a Zn2+ nem stimulálta az Erk2-aktivitást. Mindez arra utal, hogy ez egy indirekt hatás, valójában a Zn2+ a defoszforilációt gátolja, protein-tirozin-foszfatáz- (PTP) gátlás történik. In vitro az Erk2-defoszforiláció gyorsabb, de Zn2+-adásra a defoszforilációgátlás következtében a folyamat lelassul. Ezek az adatok elegáns bizonyítékai annak, hogy az endogén Zn2+ aktiválja az Erk-t gátolva a pErk-defoszforilációt, a PTP-t. A ZnT3KO-egereknél a Zn2+-hiány miatt ez a diszinhibíció elmarad, nincs a pErk-defoszforiláció gátlás alatt, nincs PTP-gátlás.

Jelentős megállapítás, hogy az Erk-stimuláció szabályozza a szinaptikus plaszticitást a preszinaptikus terminálokon a szinapszinfoszforiláción keresztül. Így feltételezhető, hogy Erk-aktiválás szükséges a memória kialakulásának különböző formáihoz a viselkedési teszteken, a félelem kondicionálásához és a téri memóriához a hippokampuszfüggő kontextuális tanulási folyamatok esetében. A normál (WT) egerek ezeken a viselkedési teszteken gyorsan tanultak, míg a ZnT3KO-egerek a tanulásban nagymértékű csökkenést mutattak. Ezzel ellentétben nem volt csökkenés a ZnT3KO-egereknél a tanulási készségben a nem hippokampuszfüggő viselkedési formák esetében.

Sindreu és munkatársai a CA3 MF-en Erk-aktiváció-emelkedést demonstráltak a kontextuális félelmi kondicionálást követően. Mint ahogyan az in vitro kísérletekből is következtethető, bizonyították, hogy pErk-emelkedés nem mutatható ki a ZnT3KO-egereknél csakúgy, mint a normál (WT) egereknél, amelyekben TPEN cinkkelátor-infúziót alkalmaztak a CA3 agyterületre. Ezek a kísérletek megerősítették, hogy in vivo ZnT3 és Zn2+ szükséges az Erk aktiválásához (29. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_1005/#m1310cink_1005 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_1005/#m1310cink_1005)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_1005/#m1310cink_1005)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

29. ábra. A Zn erősítő (potencírozó) hatása az Erk-aktiváció folyamatára: a hatás molekuláris mechanizmusa

Az Erk-aktivitás emelkedése a CA3-on preszinaptikus, amelyet a szinapszin1-foszforilációban mutatkozó emelkedés bizonyít normál (WT), de nem a ZnT3KO-egereken a tréning után. Kimutatták, hogy a farmakológiai gátlás az MEK1/2-n blokkolja a tanulási készségét normál egereknél a kontextuális félelmi teszteken; ezzel megerősítést nyert, hogy a kontextuális tanulási folyamatknál Erk-szignalizáció szükséges.

Sindreu és munkatársai fontosnak tartották, hogy megfelelően demonstrálják a cink és a cinkreciklizáció jelentőségét a téri munkamemória és a kontextuális diszkriminatív memória kialakulásában is. Előző felfedezésekre alapozva kimutatták, hogy a cink alapvetően szükséges ezekben a tanulási módozatokban, de a cinkhatás itt preszinaptikus. A cink preszinaptikusan gátolja a PTP-t a hippokampusz MF-en, megemelve az Erk-szignalizációt (Sindreu et al., 2011; Mott–Dingledine, 2011).

Mindezek a megállapítások fontos lépések voltak a cink hatásmechanizmusának a megismerésében a kognitív folyamatok különböző módozatainál, de azért is, hogy előbbre jussunk a cink neurofiziológiai szerepének a megértésében.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero