Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.3.1. Cinkhatás a glutamátreceptorokon

A glutamáterg (cinkerg) idegsejtek vezikuláiból kiáramló Zn2+ feltételezett hatóhelye az ionotrop posztszinaptikus glutamátreceptor, a serkentő (excitotikus) szignalizáció aktív résztvevője. Az ionotrop posztszinaptikus glutamátreceptorok 3 fő csoportja ismeretes, az NMDAR (N-metil-D-aszparaginát-receptor), az AMPAR (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav-receptor) valamint a kainátreceptor. Az in vitro vizsgálatokban mindhárom receptor Zn2+ iránti érzékenységet jelzett; in vivo a cinkion a neurotranszmisszió-szabályozás aktív modulátorának bizonyult.

Az NMDAR ionotrop receptor egy ioncsatornával rendelkező fehérje (3.2.2. alfejezet), az ionotrop receptorok családjának tagja, az excitációs posztszinaptikus áram, az EPSC (excitatory postsynaptic current) szabályozója és részese a szinapszis hosszú távú megerősítésének, az LTP-nek (long-term potentiation). A glutamát és a glicin kötődése aktiválja a receptort, nyitja a „nem szelektív” ioncsatornát, átjárhatóvá téve a pozitív töltésű ionok számára. Ez az átjárhatóság Na+- és kismértékű Ca2+-beáramlást, valamint K+-kiáramlást eredményez. A teljes aktiváció feszültség- és ligandfüggő. Az ioncsatorna csak akkor kerülhet nyitott állapotba, ha a posztszinaptikus membrán depolarizált és a ligandkapcsolódás megtörtént. A szabályozásban szerepet játszik egy feszültségfüggő Mg2+-blokád is, amely gátolja a csatorna nyitását, ha a membrán nem depolarizált.

Az NMDA-receptorok struktúrája több alegységből áll. 2009-ben 7 különböző NMDAR- alegységet neveztek meg, a GluN1-et, a GluN2A-t, a GkuN2B-t, a GluN2C-t, a GluN2D-t, valamint a GluN3A-t és a GluN3B-t (Collingridge et al., 2009). A két legfontosabb alegység a GluN1, amely glicint köt, és a GluN2, amely glutamátot köt (Cull-Conoly et al., 2001). A különböző alegységet tartalmazó NMDA-receptorok előfordulása az agyterületek szerint különböző. Megjegyzendő, hogy az NMDAR-alegységstruktúra ismerete jelentőssé vált a hatásvizsgálatokban, ugyanis segítséget nyújtott az eltérő hatások értelmezésében.

A korai vizsgálatokban a Zn2+ alacsony (μM-os) koncentrációk mellett feszültségtől független, nem kompetitív jellegű gátlást mutatott, magasabb koncentrációkban, a Zn2+-permeábilis ioncsatornához kapcsolódva feszültségfüggő gátlást eredményezett (Westbrook–Mayer, 1987; Xie et al., 1994; review: Paoletti et al., 2009).

Bizonyítást nyert, hogy a Zn2+ a receptor GluN2A-alegységéhez kötődik, és már 10–20 nM-os koncentrációban gátolja a receptor működését. Feltételezték, hogy fiziológiás körülmények között ez a gátlás a tónusos szakaszban mutatkozik. Mikromólos Zn2+-koncentrációk estén GluN2B–Zn kapcsolódás mutatható ki, és a fázisos szakaszban ez valószínűsíti a blokkoló hatást (review: Sensi et al., 2011).

Ezek az eredmények in vitro mérésekből adódtak. A kérdés azonban az, hogy fiziológiás körülmények között a cinkerg idegsejtek vezikulájából az akciós potenciál hatására kiáramló Zn2+ vajon elegendő-e a gátló hatás érvényesítéséhez. Az előző, 3.1.1. alfejezetben leírt mérések alapján a [Zn2+] a szinaptikus résben nM-os nagyságrendűnek mutatkozott. A posztszinaptikus potenciálkép változása alapján történt elektrofiziológiai méréseknél megállapították, hogy a Zn2+ az NMDA receptor „nmol-érzékeny” GluN2A és nem a „μmol-érzékeny” GluN2B kötőhelyéhez kapcsolódik. Így bizonyítottá vált, hogy a Zn-gátlás kialakulásának a lehetősége in vivo, az aktív fázisban alacsony, nM-os koncentrációjú Zn2+ esetében is, vagyis valós az a feltételezés, hogy a Zn2+ az NMDAR endogén inhibitora (Vergnano et al., 2014, review: Pachwat et al., 2015).

A glutamát ionotrop receptorok közül a legelterjedtebb az AMPAR, a gyors szinaptikus transzmisszió közvetítője. In vitro vizsgálatokban, az NMDAR-hoz hasonlóan, kimutatható volt az AMPAR Zn2+-érzékenysége. A fémion nagy, 50–200 μM-os koncentrációkban gátlást, alacsonyabb koncentrációkban potencírozó hatást eredményezett (Rassandren et al., 1990). A feltételezések szerint mindez a receptoralegységek Zn2+ iránti érzékenységének különbözőségével magyarázható. Kimutatható, hogy a homomer GLUR3 esetében a Zn2+ a receptor működését fokozza (Dreixler–Mayer, 1994). Más oldalról, retinasejt-kultúrákon patch clamp technikával történt vizsgálatokban bizonyították, hogy a retinából izolált horizontális sejtekben a Zn2+ csökkenti a glutaminra adott választ. Az 50%-os csökkenés (EC50) 50–70 μM Zn2+-koncentrációnál mutatkozott (Zhang et al., 2002).

Az a tény, hogy a Zn2+ valójában az AMPAR endogén inhibitora, Kalappa és munkatársainak vizsgálatai nyomán vált bizonyossá (Kalappa et al., 2015). A szerzők egy jól felépített kísérletsorozatban a különböző agyi struktúrákból izolált szinapszisoknál az akciós potenciál kiváltásának következtében kiáramló Zn2+-t egy új, nagy affinitású Zn-kelátorral, a ZX1-gyel kötötték meg, majd az AMPAR-közvetített excitációs posztszinaptikus áramot (EPSC-t) regisztrálták. A Zn-kelát-adás az EPSC-n potencírozó hatást mutatott; így egyértelművé vált, hogy a Zn2+ az AMPAR-közvetített glutamáterg neurotranszmissziónak (csakúgy, mint az NMDAR-közvetített transzmissziónak) endogén inhibitora, aktív résztvevője a neurotranszmisszió finomszabályozásának.

A kainátreceptor egyedi ionotrop glutamátreceptor, kevésbé elterjedt, mint az NMDAR vagy az AMPAR, de a többségi ionotrop posztszinaptikus glutamátreceptorhoz hasonlóan fontos közvetítője a gyors glutamáterg neurotranszmissziónak. A kainátreceptor alegységei KA1, KA2, KA3, KA4 és KA5. Ezek hasonlítanak az AMPAR és az NMDAR alegységeihez, de különböző úton képeznek tetramereket, azaz négy alegységből álló formációkat. Megjegyzendő, hogy 2009-ben az alegységek a génjeik szerint átneveződtek; a KA1- és a KA2-alegységek most GluK4-re és GluK5-re módosultak.

Az NMDAR-hoz és az AMPAR-hoz hasonlóan a kainátreceptor Zn2+-érzékenysége is kimutatható. Az in vitro vizsgálatok szerint a kainátreceptor Zn2+-érzékenysége és a hatás iránya is alegységfüggő. A GluKA1- és a GluKA2-alegységen az alacsony Zn2+-koncentráció gátlást, míg a GluKA3-alegységen potencírozó hatást indukál. A többi alegység iránt a Zn2+ hatástalannak bizonyult. A vizsgálatok szerint a Zn2+-kötőhely a ligand-kötőhelydomének határfelszínén található, és feltehetően szerepet játszik a receptor stabilizálásában. A GluKA3 dimer esetében a határfelszín stabilizálása a Zn2+ potencírozó hatását eredményezi (Veran et al., 2012).

In vivo Zn-keláttal módosított és Zn-transzporter-kiütött egereken végzett kísérletsorozatban kísérletileg létrehozott Zn2+-hiány esetén a kainátreceptorok aktivitása emelkedett. Feltételezhető tehát, hogy in vivo a kainátreceptoron az endogén Zn2+ gátló hatása érvényesül. Kimondható, hogy a Zn2+ a kainátközvetített neurotransszmisszió esetében is endogén inhibitorként működik (Mott et al., 2008).

Összegezve megállapítható, hogy a glutamáterg vezikulákból kiáramló Zn2+ a glutamáterg neurotranszmisszió szabályozásának fontos szereplője, hatása a posztszinaptikus glutamátreceptorok gátlásában, a neurotranszmisszió csökkentésében érvényesül.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero