Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.4.5. A cink hatása az asztrogliális/neuronális taurinfelvételre

A taurin transzportjának Zn2+ iránti érzékenysége már a múlt század 80-as éveiben felvetődött. A felvetés alapja a taurin (Tau) és a Zn2+ együttes előfordulása egyes idegi struktúrákban, elsősorban a retinában. A későbbiekben megállapítást nyert, hogy a taurin hatásában (legalábbis az esetek többségében) a Zn2+ okozta transzportgátlás érvényesül.

A Tau (2-amino-etánszulfonsav) a legmagasabb koncentrációban jelen lévő szabad aminosav az emlős agyban. Különösen magas koncentrációban van jelen a retinában, elsősorban a fotoreceptorokban. A koncentráció (de több esetben a tulajdonság is) specieszfüggő. A Tau mennyisége az emlősők retinájában 10–50 μmol/g nedves szövet között változik, a patkány- fotoreceptorokban eléri a 72 μmol/g nedves szövet értéket. Humán retinában a taurin mennyisége 24 μmol/g nedves szövet (review: Lombardini, 1991).

A Tau az idegsejtekben és a gliasejtekben, nevezetesen az asztrogliában és a Bergman-gliában található. Az idegsejtek belső Tau-koncentrációja 8 mM (Palkovits et al., 1986). A Tau- bioszintézis kulcsenzimét, a ciszteinszulfonsav-dekarboxilázt a gliában azonosították (Almarghini et al., 1991; Tappaz et al., 1994).

A Tau az agyban elsősorban ozmoregulátor, de részt vesz a neurotranszmisszió szabályozásában és a védelemben is. Működése igen magas sejten belüli koncentrációt igényel; az intracelluláris és az extracelluláris Tau-megoszlás megközelítően 400:1. Az ozmoregulációban a Tau-kiáramlás játszik főszerepet, és ez az asztrocitákban, a duzzadás-aktivált Cl–-csatornákon keresztül, diffúzióval történik (Pasantes-Morales et al., 1990).

A Tau-kiáramlás másik útja (az asztrogliális receptorok aktiválásának a következménye az asztrocitákban) szerint a taurintranszport kifelé, az extracelluláris tér felé irányul (Levi–Gallo, 1991). Megjegyzendő, hogy az ischémiás állapotok és a különböző sejtkárosodások Tau-kiáramlást előidéző, „fordított transzportot” eredményeznek (Albrecht et al., 1994).

A Tau-transzport fontos fenntartója a taurintranszporter (Tau-T), a sejtek belső Tau-koncentrációjának a megalapozója. Jelentősége a Tau-kiáramlás után megsokszorozódik. A ciszteinből történő Tau-szintézis ugyanis igen kismértékű és csak az asztrocitákban mutatható ki. A nagy affinitású, Na+/Cl–-függő taurintranszporter (TauT) szerkezetileg a NAT-tal, a DAT-tal és a SERT-tel együtt az NSS-család tagja. Klónozása során megállapították, hogy a fehérje 624 aminosavból épül fel, és szerkezete, a többi transzporterhez hasonlóan, 12 transzmembrándomént tartalmaz (Liu et al., 1992; Smith et al., 1992). A kinetikai mérések szerint a TauT két formája létezik, a TauT1 és a TauT2, a magas és az alacsony affinitású Tau-transzporter. A patkány- és az aranyhal-retina fotoreceptoraiban és a ganglionsejtekben a Tau1 előfordulása az elsődleges (Nusetti et al., 2009).

A vizsgálatok során megállapították, hogy a transzport elektrogén, nagymértékben függ a külső Na+- és Cl–-koncentrációtól. A Tau-val együtt Na+ és Cl– is belép a sejtbe 1:2:1 arányban. A Tau-transzport indukálta elektromos potenciál a transzportméréseknél jól érvényesül (Barakat et al., 2002). A transzport, hasonlóan az NSS-transzportcsalád többi tagjához, reverzibilis; a fordított mozgást az ionkörnyezet változása idézheti elő. A transzport cAMP-re érzékeny, regulásában a protein-kináz A (PKA) és a protein-kináz C (PKC) is szerepet játszik a transzláció és az aktivitás szintjén. Klasszikus inhibitora a hipotaurin, a β-alanin, a GABA és a GES (guanidin-etilszulfonát). A hipotaurin egyidejűleg a TauT endogén szubsztrátja és a Tau előanyaga is.

A Tau és a Zn2+ közötti interakció lehetősége már a Tau neutrofikus hatásának kutatásánál felvetődött. A retinadegenerációs kutatásokban a Tau kismértékben javította a retinakárosodást, de Zn2+ hatására ez a javulás jelentősen felerősödött, nagymértékű szinergizmus mutatkozott (Pasantes-Morales–Cruz, 1984; Wu et al., 1993). A lokalizációs vizsgálatokban megállapítást nyert, hogy a Tau és a Zn2+ előfordulása azonos. Az aranyhal-retina fotoreceptoraiban és kisebb mennyiségben a ganglionsejtekben Tau és nagy mennyiségű szabad Zn2+ is kimutatható. Ezekben a sejtekben a TauT jelenléte is bizonyítást nyert (Nusetti et al., 2009).

Aranyhal-retina sejtjeiben a Zn2+ jelentősen csökkentette a nagy affinitású TauT1 kapacitását ex vivo. A gátló hatás alacsony koncentrációtartományban, már 1 μM-nál kisebb Zn2+-koncentrációknál is megmutatkozott; és a gátlás nem kompetitívnek bizonyult. Az EC50 = 0,072 μM-nak adódott. Megjegyzendő, hogy magasabb koncentrációknál a hatás minimális (<30%) volt (14. ábra). Aranyhalaknak a cinkkelátor TPEN-t (N,N,N’,N’,-tetrakisz(2-piridilmetil)etiléndiamin) adva intraokulárisan, a retina TauT-affinitása jelentős mértékben megemelkedett. Feltételezhető, hogy az extracellulárisan jelen lévő Zn+ megkötésével a TauT a gátlás alól felszabadult, és ezt a megemelkedett affinitás is egyértelműen alátámasztja (Nusetti et al., 2010a, 2010b).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_362/#m1310cink_362 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_362/#m1310cink_362)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_362/#m1310cink_362)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

14. ábra. Taurintranszport a gliasejtekben: a Zn hatása a befelé és kifelé irányuló taurintranszportra

Forrás: Ramirez-Guerrero et al. (2022)

A Zn2+ kötődésére vonatkozóan nincsenek vizsgálati adatok. Feltételezhető, hogy a Zn2+ a transzporterhez kötődik, és direkt módon gátolja a Tau transzlokációját. Ezt a feltevést a DAT-ra és az EAAT1-re vonatkozó vizsgálatok is alátámasztják (3.4.1. és 3.4.3. alfejezetek). Valószínűsíthető azonban az is, hogy egy Tau–Zn komplex képződik, amely indirekt úton akadályozza a transzporter működését. Ez utóbbi feltevést azonban a direkt mérések nem támasztják alá és a gátlás kialakulásának a sebessége is kizárja.

A lényegi kérdés valójában az, hogy a Zn2+ okozta TauT-gátlás érvényesülhet-e fiziológiás körülmények között, és szerepet játszhat-e a Tau neurotrofikus (neuroprotektív) vagy neuromodulációs hatásában. Az aranyhal-retina Zn2+ -koncentrációja 0,041 μM, az ex vivo mért gátlás EC50-értéke ennél magasabb, 0,073 μM. Ezeknek az adatoknak az ismeretében nem látszik megalapozottnak a Zn2+-gátlás in vivo érvényesülése fiziológiai körülmények között. A retinában Zn2+-tartalmú idegsejt nem mutatható ki, így a neuronokból kiáramló, megemelkedett Zn2+-koncentrációval sem számolhatunk. Érdemes viszont megjegyezni, hogy a fotoreceptor Zn2+-koncentrációja a fényviszonyoktól függően változik (Ugarte–Osborne, 2001), és feltehető, hogy ez a koncentrációváltozás a Zn2+ gátló mechanizmusának érvényesülésében is szerepet játszik.

Nusetti in vivo vizsgálatai azonban más oldalról is megvilágítják ezt a kérdést. Az eredmények jelzik, hogy a Zn2+-hiány a retina Tau-koncentrációját jelentősen megemeli (Nusetti et al., 2010b). Ez azt sugallja, hogy a retina Tau-koncentrációja a Zn2+-koncentrációváltozás okozta TauT-működés függvénye, és így a Zn2+ feltétlen résztvevője (legalábbis bizonyos mértékig), a Tau neuroprotektív/neuromodulációs hatásának.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero