Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.5.1.2. Zip (influx-) transzporterek

A Zip transzporterek jellemzői a homodimer és heterodimer szerkezet, a 8 TMD és a plazmamembránon kivüli vagy a szubcelluláris lumenbe nyúló amino- és karboxilterminál. A Zip transzportercsaládnak két alcsoportja van, a LIV-1 és a gufA. A Zip transzporterek nagy része a LIV-1-be tartozik, és egy fémproteázra jellemző résszel, a fémtranszporthoz szükséges strukturális feltétellel is rendelkezik. A LIV-1-alcsoportba tartozó Zn-transzporterek valójában potenciális divalens fémtranszporterek (review: Kambe et al., 2015; review: Hara et al., 2017).

A ZiP transzporterek közül a legelterjedtebb a Zip1 (SLC39A1), szinte valamennyi szervben, szövetben megtalálható. Jelentős mértékű Zip1-jelenlét mutatható ki az agyban, az agy különböző regióiban, így a hippokampusz, a talamusz és a perifrontális kéreg területén, az idegsejttestekben. Kisebb denzitású az előfordulás a kéregtest és a commissura anterior regiójában, valamint a gliában, a nyugalmi állapotú és a reaktív asztrocitákban és a mikrogliában. Valamennyi esetben a lokalizáció helyileg a plazmamembránhoz kötött (Bellioni-Olivi et al., 2009).

A Zip1 transzporter 324 aminosavat tartalmaz, struktúrája egyezik a Zip transzporterekre jellemző általános struktúrával, 8 TMD, egy His-ben gazdag, a 3-as és a 4-es TMD-t összekötő hurok és a kifelé irányuló N- és C-terminális alkotja. Általános funkciója: Zn2+-bevitel a sejtbe vagy Zn2+-kiáramoltatás az egyes sejttrészekből, vagyis a sejt Zn2+-koncentrációjának a biztosítása, a Zn-homeosztázis megőrzése. Az agyi sejtekben a Zip1 feladata, a helyi lokalizációjából következően, a Zn2+-felvétel, vagyis a sejt belseje felé irányuló Zn-transzport. A vizsgálatok szerint a transzport energiafüggetlen, telítési kinetikájú passzív transzport, a Km értéke: 1,7–7 µM; lényeges, hogy ez az érték az intracelluláris plazma Zn2+-koncentrációnál legalább egy nagyságrenddel magasabb. Ismert gátlószere a Ni2+. A prolaktin és a tesztoszteron, a Zn2+-hiányhoz hasonlóan, indukciót eredményez, („upregulation”), míg a Zn2+-adás az expresszió csökkentéséhez („downregulation”) vezet (Liuzzi–Collins, 2004).

A Zip1- és Zip3-kiütéses vizsgálatok arra mutattak, hogy a Zip1 célpontja lehet a konvulziót és az ischémiát követő neurodegeneráció terápiájának. Csökkentve a Zn-belépést a CA-1 piramidális idegsejtekbe és lezárva az intercelluláris Ca2+-szint-emelkedést az NMDA receptor és a feszültségfüggő Ca2+-csatorna blokkolásával, a Zip1- és Zip3-kiütött és kaináttal kezelt egereken a kainát hatására kialakult CA1-sejtkárosodás jelentős mértékben lecsökken. Ez az idegsejtkárosodás-csökkenés megerősíti a feltételezést, hogy a Zn-belépés a posztszinaptikus idegsejtekbe aktív résztvevője annak a komplex folyamatnak, amely az idegsejt károsodásához, a neurodegenerációhoz vezet (Quian et al., 2011). Számbavéve és kísérletileg is megerősítve azt a tényt, hogy a Zip1 (és a Zip3) Zn-transzporter jelentős szerepet játszik a hippokampusz piramidális sejtjeinek Zn-felvételében, a Zip1 blokkolása része lehet a konvulziót és az ischémiát követő, neurodegenerációt csökkentő terápiának.

Más oldalról, a Zip1 a gliális Zn2+-felvétel meghatározó tényezője, része az ischémia-indukált mikroglia-aktiválásnak. A mikrogliában Zip1-expresszió mutatható ki, és Zn-65-felvétellel bizonyítható, hogy a Zip1-közvetített Zn-felvétel ATP-indukciót és P2X7-receptoraktivitást eredményez, majd a mikroglia aktiválásához vezet (Higashi et al., 2011). Az eredmények alapján kimondhatjuk, hogy a Zip1-gátlás az átmeneti ischémiát követő folyamatok általános csökkenését is eredményezheti.

A Zip transzportercsalád 1–4 tagjára jellemző, hogy valamennyi a plazmamembránhoz kötött. A Zip1 mellett a Zip2 Zip3 és a Zip4 előfordulása is detektálható az agyi regiókban, a Zip1–Zip3 elsősorban a hippokampusz, a talamusz és a perifrontális kortex posztszinaptikus idegsejtjeiben, míg a Zip4 a plexus choroideus epitélsejtjeiben és az agyi kapillárisokban. Ezeknek a transzportereknek azonos a működési területük: a Zn2+-importálás az extracelluláris térből, valamint a Zn2+-hiány vagy a Zn2+-felesleg indukálta reguláció.

A legújabb kutatások eredményeiből azonban arra következtethetünk, hogy a már említett Zip transzporterek mellett a Zip8, a Zip10 és a Zip14 két altípusa, a Zip14A és a Zip14B is jelen van az egyes agyi régiókban. Az említett transzporterek mRNS-ei az idegsejtekben, de a Zip14 az asztrocitákban is kimutatható (Girijashanker et al., 2008; Bishop et al., 2010).

A vizsgálatok azt is bizonyították, hogy a Zip10 és a Zip14 a Zn-re kevésbé szelektív „divalens fémtranszporterek”, részesei lehetnek a Mn2+-, a Fe2+- és a Cd2+-transzportnak is. Jelentőségűk elsősorban a Mn2+-homeosztázis fenntartásában, hiányuk a Mn2+-diszhomeosztázis megnyilvánulásában mutatkozik.

In vivo vizsgálatok eredményei szerint a Zip 8 transzporter mutációja Mn2+-hiányt és a Mn2+-hiánnyal együtt járó fejlődési késedelmet, kisagyi atrófiát és epilepsziát eredményezett (Park et al., 2015). A Zip14 transzporter mutációja viszont magas Mn2+-koncentrációt jelzett, amely súlyos idegrendszeri tünetekkel is párosult. A megjelenő magas Mn2+-koncentráció a kiskorú betegek vérében és a gyermekkori parkinzonizmusra jellemző mozgások klinikai kórképek a korai szakaszban, majd a neurodegeneráció kezdetére utaló mágnesesrezonancia-képalkotó és a későbbi post mortem vizsgálat neurodegenerációs változásai azt bizonyították, hogy mindezért a Zip14 mutációja a felelős. A transzporter mutánsával végzett in vitro vizsgálatok bizonyossá tették, hogy a mutáció Mn2+-diszhomeosztázishoz, a bazális ganglionban megjelenő Mn2+-akkumulációhoz és a lokomotoros aktivitás változásához vezet (Tuschl et al., 2016).

Megállapítható, hogy a LIV-1-alcsoportba tartozó transzporterek általános „fémtranszporter”-szerepe mellett meghatározó a részesedésük a Mn-transzportban, és általános elterjedésük az agyi transzportfolyamatokban is érvényesül. Ezt erősítik a Zip8- vagy a Zip14-mutációra mutató széles spektrumú klinikai vizsgálatok. Más oldalról viszont a ZnT10-mutáció is Mn-diszhomeosztázist jelez, így egyértelműen kimutatható a rendszer komplexitása, a Zip transzporterek mellett a ZnT10 részvétele a Mn-homeosztázis fenntartásában.

A Zn-transzporterek kutatása új eredménnyekkel bőviti a neurofiziológia és a neuropatológia területét, de talán a legfontosabb, hogy a transzporterek új terápiás lehetőségeket mutatnak és új célokat jelölnek ki a kutatók számára. A jelenleg folyó kutatásokat kiválóan összegzik a szinte folyamatosan megjelenő review-cikkek, amelyek jól jelzik azt a széles spektrumot, amelyet a kutatások megcéloznak. Ezek az összefoglalók szinte naprakész tájékoztatást nyújtanak a kutatóknak, és hasznos ismereteket jelentenek a klinikusok számára. Új távlatokat nyitnak a jövő terápiájának (review-k pl.: Jeong–Eide, 2013; Kambe et al., 2015; Hara et al., 2017) (16–17. ábra).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero