Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.6.1. Az autofágia mechanizmusa

Az autofágia (autofagocitózis) esszenciális sejtfolyamat (self-digesting), amely a lizoszóma közreműködésével lebontja („eltakarítja”) a sérült organellumokat, a hibás fehérjerészeket, valamint a már nem funkcionáló hosszú életű fehérjéket. Valójában természetes regenerációs folyamat, amely sejtszinten működik. Másképpen, olyan folyamat, amely a sejt degenerációjához és reciklizációjához vezet. Daniel Klionsky szerint: „Résztvevője mindennek!” A celluláris homeosztázis fenntartója (Klionsky D. J., 2008).

Az 1960-as években fedezték fel, de a folyamat jelentősége csak az 1990-es években vált nyilvánvalóvá. 1962-ben Porter és Ashford írta le előszőr, hogy a glukagonadás a lizoszómák felszaporodásához vezet, majd 1963-ban de Duve a folyamatot„autofág” jelenségeként értelmezte. 1967-ben Deter egyértelművé teszi, hogy a jelenség glukagon-indukált autofágia, és a folyamat elindításában a glukagon elsődleges szerepet játszik. 1992-ben Klionsky részletesen leírja a folyamat mechanizmusát, és szelektív autofágiának nevezi. 1993-ban Ohsumi japán kutató (későbbi Nobel-díjjal kitüntetett professzor) felfedezi az éhezéssel indukált autofágiát, amely egy heves „vihar”-hoz hasonlóan beindítja az autofág kaszkádot, elnevezése szerint a „nem szelektív” autofágiát.

Az autofágiában az első lépés a „fagofór”-formáció, a fagofór képződhet az endoplazmatikus retikulumból (ER-ből), a Golgi-komplexből, a mitokondriumból vagy endocitózissal a plazmamembránból. A második lépés a dupla falú (membránú) vezikula, az „autofagoszóma” képződése, amely 16 kapcsolódó fehérje (Atg-fehérjék) részvételével létesülő komplex folyamat formációja. Végül ezt követi a kapcsolódás a lizoszómával, az autolizoszóma kiakakulása. Az autolizoszóma tartalma azután a lizoszómán belül a lizoszomális enzimek közreműködésével kerül lebontásra, majd reciklizálásra. Valójában ez a teljes folyamat az autofágia, későbbi elnevezés szerint makroautofágia (review: Badadani M., 2012).

Az autofág gének felfedezésével az autofág mechanizmusok 3 típusa különböztethető meg, a makroautofágia, a mikroautofágia és a chaperon-közvetített autofágia. A háromféle autofágia a szállítás módjában különbözik egymástól, vagyis abban, hogy miképpen történik a degradálandó anyagok (szubsztrátok) szállítása a lizoszómához. Az előzőekben leírt mechanizmus (az autofagoszóma-, az autolizoszóma-képződés útján történő kapcsolódás a lizoszómához) a makroautofágia jellemzője. A mikroautofágia esetében a degradálandó anyagok közvetlenül jutnak be a lizoszóma citoplazmájába, míg a chaperon-közvetített autofágia esetében a „target” KFERQ-pentapeptid-motívummmal jelölt szolubilis proteinek, a szubsztrátok a Hsc70 („hősokk-fehérjé”)-hez, a chaperonhoz kapcsolódnak, majd a lizoszóma LAMP-2A receptorához kötődve, aktív transzporttal jutnak a lizoszómába. Humán viszonylatban a kutatások nagy része a makroautofágiára irányul, így a folyamat mechanizmusát tekintve az autofágia megnevezés általában makroautofágiát jelent (review: Wirawan et al., 2020), (19. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_554/#m1310cink_554 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_554/#m1310cink_554)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_554/#m1310cink_554)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

19. ábra. Az autofágia mechanizmusának fázisai

Forrás: Wei et al. (2023)

Ismeretes azonban egy másik proteolitikus mechanizmus is, az ubikvitin-proteoszóma (UPS) rendszer. Ennek a folyamatnak a jellemzője, hogy más szubsztrátokkal működik, mint az autofágia. Megjegyzendő azonban, hogy a két celluláris degradatív folyamat között „crosstalk” mutatható ki, vagyis csökkent UPS-aktivitás esetén az autofág aktivitás nő, és ez fordítva is kimutatható; a lizoszomális degradáció csökkenése (blokkolása) stimulálja az UPS-t (kompenzátoros mechanizmus).

Az autofágia indukciója szorosan kontrollált, komplex szabályzó mechanizmus, amely különböző irányú szignalizáció folyamán működik. Ilyen szignál a táplálkozás vagy a táplálékmegvonás (az éhezés), a növekedési faktor, az intracelluláris Ca2+-szint, az ATP, a hipoxia és számos más állapot vagy faktor. A „szignalizációs áradat” céltáblája a rapamycin-komplex 1, az mTORC1. Az mTORC1 összetevői az mTOR asszociációs fehérje, a „raptor”, a DEP-doménhez asszociált fehérje, a Deptor, a prolingazdag AKT-szubsztrát és a G-fehérje béta-szubegységéhez hasonló fehérje, a GBL (review: Wirawan et al., 2012).

Az mTORC1 szabályozza az autofáia-indukciót két másik „táplálkozásérzékeny” entitással, a proteinkináz A-val és az Sch9-cel (Liang et al., 2007; review: M. Badadani, 2012). A folyamat teljes feltárása azonban még hiányos.

Az autofágia „defektje” több betegséghez kapcsolódik, ilyen például a neurodegeneráció vagy a rákos megbetegedés. Számos esetben az autofágia kettős szerepet is játszhat, részben segíti a sejt túlélését, részben sietteti a sejthalált. Extrém éhezéskor a sejtkomponensek degradációja a sejt energiájának fenntartásával gyorsítja a túlélést. A nem kontrollált autofágia viszont sejthalálhoz vezet.

Az éhezés és a különböző fiziológiai és patofiziológiai állapot nem szelektív autofágiát eredményez, míg a molekuláris szignalizáció szelektív autofágiát indukál. A nem szelektív autofágia az adaptáció folyamán a túlélés előfázisa, például a nem megfelelő növekedési körülmények vagy sejtstressz esetén, de olyan általános folyamatok esetében is, mint a fejlődés, a differenciálódás, az immunrendszer homeosztázisa vagy a védelem a patogénekkel, az öregedéssel és a sejthalállal szemben. Az autofágia mintegy túlélő mechanizmusként aktiválódik tápálékmegvonás, hipoxia esetén, patogén infekcióknál, besugárzásnál és oxidatív stressz esetén is. Minden esetben a túlélést segíti elő.

Molekuláris szinten az IGF-1/inzulin szignalizáció gyorsítja a reproduktív növekedést, míg a sejtek öregedésénél jelentkező sérült DNS vagy a különféle fehérjék, lipidek és sejtorganellumok akkumulációjának megakadályozását, a sejt túlélését segíti a rezveratrol- vagy a spermidin-indukált szelektív autofág fluxus. A szelektív autofágia céltáblái a sérült vagy hibás mitokondrium, a lipidrészek, valamint a különböző mikrobák. A mai elnevezés szerint az autofágia legszelektívebb formái; a mitofágia, a pexofágia, a retikulófágia, a nukleofágia és a xenofágia (review: Wirawan et al., 2012).

Az utóbbi években a szelektív autofágia mint a terápia lehetséges eszköze jelentett újdonságot a kutatók számára. Ma már részletes és bő irodalma van a téma kutatásának, és remélhetően a közeljövőben a gyakorlatban is alkalmazható eredmény születik.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero