Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.6.2. Neuronális autofágia

Már a kezdeti kutatások azt mutatták, hogy az autofágia jelentős szerepet játszik az idegsejtek túlélésében, az idegi funkcióban fiziológiás és patofiziológiás körülmények között. Megállapítást nyert, hogy a bazális autofág folyamatok hiánya vagy az autofág fluxusok kiegyensúlyozatlansága neurodegenerációhoz vezet (Yue et al., 2009).

Az idegsejtek igen specializált struktúrák, az axonokban és a dendritekben sokféle molekula szintetizálódik (pl. RNS, lipidek), szállítódik majd degradálódik a dinamikus funkció következtében a szinaptikus fejlődés és aktivitás folyamán. Az idegsejtek jellemzője, hogy nem osztodó sejtek, így igen érzékenyek a toxikus hatásokra, a toxikus anyagok felhalmozódására. Ezért igen fontos a degradációs folyamatok szoros kontrollálása. A folyamat esszenciális az idegsejtekben; a fiatal idegsejtek esetében az autofágia gátlása a sejtek degenerációjához vezet. A neuronális autofágia a neuronális homeosztázis fenntartója (review: Lee J. A., 2012).

Az idegsejtekben az autofágia morfológiailag és a szabályozásában is eltér az általános autofág folyamattól. Az egészséges idegsejtek autofagoszómájának karakterisztikája, a dupla falú membrán jellegzetessége is mutatja a különbséget. A szabályozása is eltérő: az idegsejtekben részben az mTOR-irányított, részben az mTOR-tól független szabályozás érvényesül. Az idegsejtkultúrákban, az általános hatástól eltérően, az inzulin csökkenti az autofágia indukcióját (mTOR-függő szabályozás).

A „bazális” (fiziológiás) autofágia szerepe a sejt homeosztázisának fenntartása és a „védelem” (neuroprotekció) biztosítása az idegsejtekben. A bazális autofágia jól szabályozott folyamat, az autofagoszómák minimális szinten szabályozódnak; a folyamatos szabályozás biztosítja a bazális autofágia alacsony aktivitását. A bazális autofágia szükségességét bizonyítja az Atg5- vagy az Atg7-mutáns egerek modellje; az egerek idegsejtjeiben meglehetősen sok ubikvitintartalmú organellum keletkezik, jelezve, hogy folyamatos autofágia szükséges az intracitoplazmatikus fehérjeaggregáció megelőzésére.

A különböző idegsejtekben a bazális autofágia szintje is különböző. Azokban az idegsejtekben, ahol magas a stresszexpozíció, aránylag magas a bazális autofágia szintje is. Ezek a sejtek sérülékenyebbek, ellentétben azokkal, amelyek alacsonyabb fiziológiás autofágszintet igényelnek, kevésbé érzékenyek.

A neuronális autofágia az axonális homeosztázisnak is alapvető szabályozó faktora. Megfigyelhető az autofagoszóma lokális bioszintézise az axonterminálokban. Feltételezhető, hogy az axon szállítja vissza az axonális transzport útján az autofág szubsztrátokat az idegsejttestbe, a szómához, ahol a lizoszómák elvégzik a degradációt. Amennyiben az axonális transzport kárt szenved, az axonális disztrófiához vezethet.

Az autofágia a dendritek számára is elsőrendű szükség. A folyamat szabályozása elsősorban a posztszinaptikus, hosszú távú potenciál (LTP vagy LTD) szempontjából elsődleges.

Az autofágia indukciója sejtválasz a degradációs mechanizmus mobilizálására. Éhezésnél, hiányos táplálékfelvételnél az elsődleges sejtválasz az autofagoszóma-, lizoszómalebontási folyamatok mobilizálása. A táplálékfelvétellel összefüggő autofágia szabályozása: az inzulin-, a különböző aminosav-folyamatok-, az mTOR kinázmechanizmus- valamint az AMP-aktivált proteinkináz (AMPk)- és a lipid-kináz-komplex-közvetített degradáció.

In vitro kortikális idegsejttenyészeteken bizonyították, hogy az inzulin kritikus szerepet játszik az autofág folyamatok indukciójában. Más oldalról, állatmodell-kísérletekben bizonyított a stresszfüggő szignalizáció. Az idegsejtsérüléseknél és a neuropatogén mechanizmusoknál a sérült idegsejtekben kimutatható az autofagoszómák felszaporodása. Hipoxiás ischémiáknál (humán ischémia- és „stroke”-modelleknél) a központi idegrendszer (KIR) idegsejtjeinek a pusztulása vagy sérülése neuronális halálhoz vezet. Ezeknél az újszülött és felnőtt állati modelleknél jelentős autofágia-indukció mutatkozott, elsősorban a hippokampusz és a striátum területén, jelezve, hogy a jelenség nem sejtspecifikus. Az autofágia indukciója ezekben az esetekben komplett védelmet jelentett (review: Yue et al., 2009).

Állatkísérletekben az excitációs stimulációt modellezve, NMDA-adás után 2 órával, a neurodegenerációval egy időben a CA1 és a CA3 piramidális idegsejtekben nagyszámú autofagoszóma volt megfigyelhető. Hasonló excitációtoxikus modellkísérletekben a kainsav adása utáni 4. órában az autofág aktivitás emelkedését figyelték meg a hippokampuszextraktumban. Egyidejűleg a striatális idegsejtek citoplazmájában is kimutatható volt az autofagoszóma- és az autolizoszóma-formáció gyors növekedése. Autofágia-inhibitor (3-metil-adenin) adása mérsékelte az autofagoszóma-formációt és a striatális idegsejtek csökkenését

Ezek a munkák bizonyítják, hogy a glutamátreceptorok, az NMDA- éa a kainsavreceptor túltelítettségénél excitotoxicitás mutatkozik; az aktivált receptorok nyitják a Ca2+-csatornákat, ahol a Ca2+-beáramlással együtt foszfolipázok, endonukleázok és proteázok aktiválása és ezzel egyidejűleg az autofágia-indukció is kimutatható. Ezekben az esetekben Ca2+-közvetített autofágia- aktiváció történik.

Protektív hatás mutatkozik szelektív autofágia-indukciónál, in vitro kísérletekben, például metamfetaminadásnál. Parkinson-modellkísérletekben a metamfetaminadás a DA-terminálokat károsítja, míg ez a károsodás az idegsejtek szómáját nem érinti. Középagyi idegsejtkultúrákban metamfetaminadásnál az idegsejtek szómáiban az autofagoszómák stimulálása és az idegsejtek károsodásának egyidejű csökkenése figyelhető meg. Az autofágia-stimuláció ebben az esetben a sérült idegsejtek csökkenését eredményezte (remodellizáció).

Abnormális autofagoszóma- és autolizoszóma-felhalmozódás mutatható ki az érintett idegsejtekben neurodegenreratív betegségek, az Alzheimer, a Huntington-, a Parkinson-kór vagy a frontotemporális demencia esetében. Lehetséges, hogy az érintett idegsejtekben nincs egyensúly az autofagoszóma-formáció és a degradáció között, a degradációnál feltehetően defekt van. Ez vezethet az autofágiastressz kialakulásához és a neurodegenerációhoz. Hasonlóan, nincs egyensúly az autofág vakuolák akkumulációja esetében sem. Ebben az esetben is az autofágiastressz kialakulása és a neurodegeneráció megjelenése követhető (review: Lee J. A., 2012). Mindegyik esetben az autofág folyamatok erősítése ( autofágia-indukció) jelentheti az egyensúly helyreállítását, a terápiát.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero