Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

3.6.3. Cinkindukált autofágia az ideg- és az asztrogliasejtekben

A „szabad” cink (Zn2+) jelentős szerepet játszik az idegsejtekben, az autofágia szabályozásában; a Zn2+ az autofágia pozitív regulátora. Az in vitro vizsgálatok konzekvensen mutatták, hogy a Zn2+ mind a bazális, mind az indukált autofág kaszkádot aktiválja, és ez a sejten belül lejátszódó autofág folyamatok általános jellemzője (review: Liuzzi et al.,2014).

Asztrogliasejtekben a Zn2+-adás jelentősen emelte a H2O2-indukált autofágiát, valamint P-12 sejtekben és az idegsejtkultúrákból nyert idegsejtekben a dopamin-indukált autofágiát. A cinkkelátok viszont csökkentették mind a bazális, mind az indukált autofág fluxust ezekben a sejtekben (Lee et al., 2009; Hung et al., 2013). Egyértelművé vált, hogy a cink potencírozza az autofágia-stimulációt, míg a cinkelvonás autofágia-gátlást okoz a korai, de a későbbi szakaszokban is. A cinkhiány a fiziológiában mint „táplálékhiány” is működik, és ez, a glukagonhoz hasonlóan, a „nem szelektív” autofágiát stimulálja (review: Lee–Ko, 2010; Ding–Zang, 2017).

Az autofágia mint a cinkvédelem közvetítője is szerepet játszik a KIR-ben; védelmi szereplője a lipidakkumulációknak, a gyulladásos folyamatoknak és az apoptózisnak. Megállapítható, hogy az endogén Zn2+ valójában közvetlen vagy közvetett kulcsszereplője a protektív folyamatoknak (20. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1310cink_582/#m1310cink_582 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1310cink_582/#m1310cink_582)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1310cink_582/#m1310cink_582)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

20. ábra. A Zn hatása az autofágiára

Forrás: McCord, Aizenman (2014)

In vitro kísérletekkel bizonyították, hogy fiziológiás körülmények között a cinkionofórok (kliokinol/pirition), az idegsejtek belső Zn2+-szintjét megemelve, autofágiát indukálnak. A cinkionofórok „kapunyítása” ugyanis Zn2+-t juttat a sejtbe a koncentrációgradiens függvényében, és az eredeti Zn2+-koncentráció megváltoztatásával a magasabb Zn2+-szint az autofágia aktiválásához vezet. A közvetlen Zn2+-hatást igazolta az a tény is, hogy a Zn2+-indukált autofágia cinkkelátorral (pl. TPEN-nel) visszafordítható (Park et al., 2011).

A Zn2+-indukált autofágia valódi hozománya, hogy a Zn2+-szinttől függően részt vesz a fehérjeaggregátumok akkumulációjának eltakarításában. Az asztroglia-sejtkultúrákon a Zn2+-szint és az autofág fluxus emelkedése mellett megállapítható volt a fehérjeaggregátumok mennyiségének jelentős csökkenése is. A kísérletek alapján feltételezhető, hogy neurodegeneratív betegségekben (Alzheimer/Huntington) a cinkionofórok résztvevői lehetnek az autofágia-közvetített amiloid plakkok csökkentésének, így részt vehetnek a betegség kialakulásának vagy súlyosbodásának csökkentésében (Park et al., 2011). Ez a felismerés igen jelentősnek mutatkozott, mivel a terápiás kutatások új céltáblája lehet. Jelenleg azonban még megerősítésre és klinikai vizsgálatokra vár (4.3. fejezet).

Új megfigyelést jelentett, hogy az oxidatív stresszben mutatkozó autofágia-diszhomeosztázis a cink homeosztázisában is változást okoz, vagyis a szabályozás kölcsönös. Az autofágia szintje mindenkori korrelációban van a Zn2+-szinttel (review-k: Lee–Koh, 2010; Liuzzi et al., 2014).

Hippokampusz-sejtkultúrákon végzett vizsgálatokban a H2O2-vel indukált autofágia a sejt alapkomponenseiben, a lizoszómákban Zn2+-akkumulációhoz, majd lizoszomális membránpermeabilizációhoz (LMP-hez) vezetett. Megállapítást nyert, hogy az autofágia, vagyis az autofág vakuolák (AV-k) lizoszómákkal történő fúziója a Zn2+-akkumulációval kezdődik (Lee et al., 2009).

Egérasztroglia-sejtkultúrákban a H2O2-vel indukált sejtek Zn2+-szintjének emelkedésével egyidejűleg az autofág vakuolák (AV-k) szintje is megnőtt. Azonos kísérleti modellben, de cinkkelátor (TPEN) hozzáadásával csökkent az AV-k száma, míg egy újabb Zn2+-expozició az AV-szám jelentős emelkedését eredményezte, igazolva, hogy a cinkhomeosztázis diszregulációja és a H2O2-indukált autofágia mechanizmusa kapcsolatban van egymással, és ez sejthalálhoz vezethet. Az autofágia-inhibitorok a cinkkelátorokhoz hasonlóan csökkentették mind az LMP-t, mind a sejthalált. Jelentős felismerésnek mutatkozott, hogy az endogén Zn2+, koncentrációtól függően, protektív vagy toxikus szereplője az oxidatív stresszindukált autofágiának (Lee et al., 2009; review: Liuzzi et al., 2014).

Zhao és munkatársainak vizsgálatai igazolták, hogy traumás agyi sérüléseknél (TBI) az autofágia indukálásában a fokozottan kiáramló Zn2+ és annak transzlokációja a folyamat kulcsszereplője. A cinkkelátor TPEN alkalmazása redukálta a Zn2+ transzlokalizációját és az autofágia-indukciót is bizonyos mértékig, igazolva a magas endogén Zn2+ toxikus hatását az indukcióban (Zhao et al., 2018).

Magas koncentrációban az intracelluláris Zn2+ apoptózist is indukál az ideg- és gliasejtekben, és a TBI/SCI-modellkísérletekben a nekrózis mellett az apoptózis is jelen van, és részt vesz a neuronális veszteségben. A Zn2+-hatás komplexitása ezekben az esetekben is megmutatkozik (3.7.3. fejezet).

Spinális sérüléseknél (SCI), a Zn2+ protektív hatása is megnyilvánul. SCI esetében ugyanis az első gyulladásos válasz után kialakul egy második fázis. Ez a másodlagos fázis az ún. poszttraumás gyulladásos reakció, amely agresszív szöveti károsodást eredményez. A másodlagos stimuláció aktiválja azokat a receptorokat, amelyek azután a gyulladásos korpuszkulák stimulálásához és gyulladásos válaszhoz vezetnek. A NOD receptorcsalád aktív résztvevője a másodlagos sérülés kialakulásának; a család tagjai közül elsősorban az NLRP3 receptor igen elterjedt az idegrendszerben, elsősorban a mikrogliában. SCI esetén, a receptor expresszálódik és aktiválódik. SCI-modellkísérletekben az endogén Zn2+ protektív hatásúnak mutatkozott, gátolta az „NLRP3-inflammaszóma” kialakulását. Megjegyzendő, hogy ezt a teóriát erősítve a Zn2+-szupplementáció jelentősen segítette az SCI-ből való felépülést (Lin et al., 2020).

Az endogén Zn2+ szabályozó szerepét az autofág kaszkádban a cinkkelátorral végzett vizsgálatok igazolják. Cinkkelátorok alkalmazásával az endogén Zn2+-nek tulajdonított hatás minden esetben kivédhető vagy csökkenthető volt.

A kérdés az, hogy mi lehet a Zn2+-forrás ezeknél a folyamatoknál. Lee és munkatársainak kutatásai alapján az aktuális endogén Zn2+-donor a metallotionein-3 (MT-3). Az MT-3 redoxérzékeny Zn2+-kötő fehérje, amely Zn2+-leadásra és -felvételre képes az oxidációs állapot függvényében (3.5.2. fejezet). Ha az apo formája (tionein) a domináns, Zn2+-felvétel történik, az emelkedő intracelluláris Zn2+ puffereként szerepel, míg oxidált formában Zn2+-t ad le, emelve az intracelluláris [Zn2+]-t. Oxidatív stressz esetében (H2O2-vel végzett vizsgálatokban) az MT-3 „kiütése” csökkentette a Zn2+-szintet és mérsékelte a sejtek károsodását. Az MT-1 és az MT-2 fehérjestruktúrák viszont nem mutattak hasonló hatást (review-k: Lee–Koh, 2010; Koh–Lee, 2020).

Összegezve az eredményeket: az autofágia-szabályozásban az endogén Zn2+ szerepe bizonyítottnak látszik; a szabályozásban részt vevő „cinkforrás” azonban még kérdéses. Feltételezhető, hogy a kísérleti modelltől függően a „cinkforrás” változik.

Agyi sérülések esetén a magas, toxikus Zn2+-szint – amely a fokozott szinaptikus kiáramlásnál és a fokozott transzlokációnál jelentkező Zn2+-feleslegből a posztszinaptikus idegsejtben, valamint az MT-3-ból származó Zn2+-többletből keletkezik – összeadódhat (Zhao et al., 2018). Asztrogliasejteknél viszont valószínűsíthető, hogy az MT-3-ból leadott Zn2+ az egyedüli Zn2+-donor. Liuzzi összefoglalójában a Zn-transzporterek szerepének lehetősége is felmerül a szabályozásban, ugyanis ezek a transzporterek megtalálhatók az endoszómákban és a lizoszómákban is (Kambe, 2011; Kukic et al., 2013; review: Liuzzi et al., 2014). Erre a kérdésre a végleges választ csak a további részletes és elemző vizsgálatok adhatnak. Megerősíthető azonban az a tény, hogy az autofágia jelentősége a neurofiziológiában kikerülhetetlen, és ebben a Zn2+ kulcsszerepet játszik.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero