Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

4.1. A cink prooxidáns és antioxidáns hatása oxidatív stresszben

Az oxidatív stressz a reaktív oxigén/nitrogén (ROS/RNS) specieszek (prooxidánsok) túlműködésének az eredménye (review: Lee, 2018). Más megfogalmazásban: az oxidatív stressz „metabolikus diszfunkció”, amelyben az oxidáció kerül túlsúlyba az antioxidáns stratégiával szemben (review: Marreiro et al., 2017). Egy korábbi megfogalmazás szerint az oxidatív stressz (OS) egyensúly a generált és a detoxikált reaktív oxigén- és nitrogén- (ROS/RNS) specieszek között; azonban míg fiziológiás körülmények között ezek a produktumok jelátvivő molekulák, feleslegben jelentős oxidációs változásokat idéznek elő a fehérjék, a nukleinsavak és a lipidek struktúrájában. A szerkezet- és funkcióváltozás „mutagenezishez” és sejtpusztuláshoz vezet. Az aerob folyamatoknál keletkező reaktív specieszek (ROS/RNS) a következők: szinglet oxigén, szuperoxid-anion, H2O2, hidroxilgyök és peroxilgyök (ROS-specieszek); nitrogén-oxid, dinitrogén-trioxid, nitrogén-dioxid és peroxinitrit (RNS-specieszek) (review: Wang et Michaelis, 2010).

Az agyban a ROS-produktum olyan normál oxidációs folyamatok következménye, mint például a sejtszignalizáció, vagy a metabolizmusok vagy a homeosztázis (Lander, 1997). A ROS jelentős szerepet játszik számos sejtfunkcióban, mint amilyen a génexpresszó vagy az LTP (long-term potentiation). Míg a normális sejtfolyamatok aktív résztvevője, bizonyos esetekben viszont a neuronális sérülések elindítója és fenntartója (review: McCord–Aizenman, 2014). A reaktív intermedierek feleslegprodukciója az oxidációs stressz alatt erős toxikus hatást fejthet ki a fehérjékre és a nukleinsavakra, triggerelheti a sérüléshez vezető kaszkádot, amely az apoptózison vagy más sejthalálon keresztül a sejt pusztulásához vezet (Beckman–Crow, 1993). A ROS-produkció az oxidatívstressz-indukált sejtdiszfunkció fenntartója (review: McCord–Aizenman, 2014).

A mitokondrium diszfunkciója a ROS generálásához kapcsolódik. Normál körülmények között a ROS a mitokondriális ATP foszforilációjának a terméke, viszont patológiás körülmények esetén a mitokondrium az oxidatív intermediátorok generálásának aktív résztvevője. Egyidejűleg a ROS is részt vesz a mitokondrium diszfunkciójának fenntartásában indirekt vagy direkt módon (Richter et al., 1988; Esposito et al., 1999). A mitokondrium diszfunkciójának alakításában a reaktív metabolitok más intracelluláris generátorai, mint a NADPH-oxidáz, a nitrit-oxid-szintetáz vagy a lipoxigenáz is részt vesznek. A ROS külső forrása lehet a mikroglia vagy olyan külső stimulátor, mint az UV-fény vagy az ionizáló sugárzás (review: McCord–Aizenman, 2014).

Az agyban az oxigénfogyasztás igen magas, a teljes fogyasztás 20%-a. Normál funkcióban az agyi oxidatív metabolizmusok a ROS igen magas generálását eredményezik. Az idegsejtek viszont rendelkeznek olyan enzim- és antioxidáns rendszerekkel, amelyek a ROS méregtelenítését elvégzik. Az idegsejtek mégis igen érzékenyek a ROS-indukált sérülésekre, ha nem képesek alkalmazkodni a ROS túlprodukciójához. ROS-túltermelés vagy az antioxidáns válaszhiánya esetén vagy mindkettőnél oxidatív stressz generálódik. Időskorban mind a kettővel számolni kell (Barnett, 1995; Frazzini et al., 2006).

Az oxidatív stresszre bizonyos idegsejtek érzékenyebbek, mint más idegsejtek. Ez a szelektív érzékenység általában jellemző az agyi struktúrákra, például a hippokampusz Ca1 régiója, valamint a frontális kéreg és az amigdala idegsejtjei a legérzékenyebbek. Az Alzheimer-kórban ezek az idegsejtek károsodnak legelőször, míg Parkinson-kórban a feketállomány (substantia nigra) idegsejtjei. A partikuláris érzékenység partikuláris sejtvesztést is jelent, de azt is, hogy reaktív rezisztencia kialakítása szükséges a folyamat ellensúlyozására (review: Wang–Michaelis, 2010).

Agyi ischémiák esetében (pl. átmeneti fokális ischémiában) egy sor metabolikus kaszkád generálódik, és ez reaktív nitrogén- és oxigéngyökök képződéséhez vezet (review: Love, 1999). Az ischémia az idegsejtekben és a gliában a nitrit-oxid-szintetázt, vagyis a NOS1-et, a vaszkuláris endotélben a NOS3-at, az infiltrált neurofilekben, az aktivált mikrogliában és az asztrocitákban a NOS2-t aktiválja. Feltehető, hogy az ischémia hatása a NOS1-en a Ca2+-függő enzimen keresztül mintegy másodlagos folyamatként érvényesül. Az agyban az NMDA-receptorok aktiválása az intracelluláris Ca2+-szint emelkedéséhez és ezen keresztül a NOS1 aktiválásához vezet. Így az agyi ischémia a NOS1 útján szuperoxidot generál. A nitrogén-oxid és a szuperoxid igen reaktívak, képesek más mechanizmusokkal kombinációban toxikus anionokat, peroxi-nitriteket képezni. A toxikus szabad gyökök és a peroxi-nitrit módosítják a DNS struktúráját, és ez a hatás az apoptotikus és nekrotikus folyamatok indukcióját eredményezi. A vizsgálatok megerősítették a peroxi-nitrit toxikus hatását és a DNS-károsítást agyi ischémiában, és ezzel egyidejűleg a DNS helyreállítását végző protein, a PARP aktiválódását. A PARP aktiválódása a sejt energiaforrásának a csökkenéséhez, a NAD+ depléciójához vezet, és az átmeneti fokális ischémiát követő agyi károsodásnak ez a fő oka (review: Love S., 1999).

A cinkfelesleg/cinkhiány aktív résztvevője a ROS-t generáló folyamatoknak, prooxidáns sajátságot mutat (review: Lee, 2018). A Zn-indukált ROS-generálásban részt vesz a mitokondriális és az extramitokondriális eredetű Zn is. Az idegsejtekben a Zn nagy része fehérjéhez kötött (enzimek stb.), de oxidatív stressz esetén az idegsejtek károsodnak, és a kötött Zn is felszabadul és triggereli a szignalizációs folyamatokat, köztük a ROS-produkciót a pozitív feedbacken keresztül (Aizenman, 2000). A szinaptikus Zn is részese a „citotoxikus” Zn2+-szint kialakulásának; a preszinaptikus idegsejt túlzott aktivitása ugyanis Zn2+-felesleget termel, amely átjut a posztszinaptikus idegsejtbe a receptorhoz (pl. AMPA)-kötött Ca/Zn-permeábilis csatornán keresztül (pl. Sensi et al., 2000). Az idegsejtekben a legfőbb Zn-forrás azonban a metallotionein-3 (MT3), mivel a vegyület könnyen oxidálódik és az oxidáció a kötött Zn felszabadulását eredményezi (review: McCord–Aizenman, 2014).

A Zn-akkumuláció toxikus hatása elsősorban abban mutatkozik, hogy gátolja az elektrontranszmissziót, így csökkenti a mitokondrium membránpotenciálját, amely azután a ROS generálásához vezet (Zn-indukált ROS-generáció).

A ROS-generálás következtében Zn-felszabadulás is történik a mitokondrium-raktárakból és az extramitokondriális helyekről; a ROS és a Zn közös részvétele mutatható ki az idegsejtek toxikus szignalizációs folyamataiban. A ROS és az intracellulárs Zn-akkumuláció (a toxikus mitokondriális és az extramitokondriális Zn) az idegsejtek toxikus szignalizációs folyamataiban bizonyíthatóan közös partnerek. A Zn-diszhomeosztázis és az oxidatív stressz szinergizmusa bizonyítható időskori neurodegenerációkban (Frazzini et al., 2006; review: McCord–Aizenman, 2014).

Zn-akkumuláció (Zn-diszhomeosztázis) jelentkezik a hippokampusz idegsejtjeiben átmeneti ischémiában, és ez neuronális sejthalálhoz vezet. Bizonyítottá vált, hogy az agyi ischémia a gliasejtekben, elsősorban a mikrogliában, az asztrocitákban, de az oligodendrogliában is Zn-diszhomeosztázist eredményez, és ez intracelluláris Zn-akkumulációhoz vezet, majd mitokondriális diszfunkciót és sejthalált indukál. Egyidejűleg a megemelkedett extracelluláris Zn2+ gátolja a glutamátfelvételt az asztrocitákba, így a glutamáterg neurotranszmisszió gátlását eredményezi. Más oldalról, az ischémiás idegsejtekből nagy mennyiségben kiáramló Zn2+ a mikrogliát a citokinprodukció túltermelésére ösztönzi. Mindezekből kitűnik, hogy átmeneti agyi ischémiában a Zn-diszhomeosztázis megjelenése általános, az idegsejtek mellett a gliasejtekre is kiterjed, és a leírt adatokkal kibővítve az oxidatív stressz, a Zn-kel szinergizmusban, sejthalált indukál (review: Higashi et al., 2019).

Számos in vitro és in vivo vizsgálatban a Zn prooxidáns szerepe Zn-hiány esetében is kimutatható. Zn-hiányban ugyanis a reaktív oxigénspecieszek szintje jelentősen megemelkedik. Oteiza és munkatársai kimutatták, hogy alacsony Zn-koncentráció esetében az egér 3T3 sejtek nagy mennyiségű reaktív oxigénproduktumot (ROS-t) termelnek (Oteiza et al., 2000). Hasonló megállapításra jutott Ho és Ames, amikor megfigyelték, hogy a Zn-hiányos patkányok C6-gliómasejtjei jelentős ROS-szintemelkedést mutatnak, és ez összefügg a DNS károsodásával (Ho–Ames, 2003). Mindezek azt sugalják, hogy a cink fiziológiás körülmények között antioxidáns.

A feltételezések szerint a Zn antioxidáns sajátossága 1) a Zn-tartalmú enzimek (pl. szuperoxid-diszmutáz vagy glutation-peroxidáz) működésének a következménye; 2) a Zn-metallotionein antioxidáns sajátossága (a fémiont kötő ciszteinligand antioxidáns). A Zn metallotionein-indukciót idéz elő, és feltehető, hogy ez az oxigénspecieszek eliminációjához vezet; 3) a Zn kompetícióba léphet más redoxaktív antioxidáns fémionokkal, és ez a kompetíció akadályozhatja a reaktív oxigénspecieszek képződését; 4) a Zn a fehérjék SH-csoportjához kötődve akadályozhatja a reaktív oxigénspecieszek képződését.

A Zn-hiány károsíthatja az elektron-transzportlánc komponenseinek funkcióját vagy expresszióját, és ilyen módon emelheti az oxidatív stresszt. Más oldalról, Zn-hiány esetén a NADPH-oxidáz szerepe is számításba jöhet a ROS-produkció emelésében. A NADPH ismert antioxidáns (elektront szállít a glutation-reduktáz részére); Zn-hiány esetén azonban a NADPH-oxidáz a ROS-termelés forrása lehet bizonyos idegsejtekben. A glutamáterg transzmisszió NMDA-receptorának aktiválása ugyanis szuperoxid-produkciót eredményez a NADPH-oxidáz közreműködésével. Kísérletileg bizonyított, hogy Zn-hiány (NMDA-receptor-gátlás hiánya) esetén az NMDA-receptor működése felerősődik és a NADPH-oxidáz közreműködésével szuperoxid termelődik. Ez a teória azonban egyelőre csak az idegsejtekre vonatkozik (review: Eide, 2011). Ebben az esetben a Zn a ROS-produkció szabályozójának is tekinthető.

S. R. Lee fogalmazta meg egyértelműen, hogy oxidatív stresszben a Zn hatása duális. A kérdés azonban az, hogy milyen körülmények indukálják a Zn prooxidáns hatását, és milyen körülmények között mutatkozik az antioxidáns hatás (review: Lee, 2018).

Bizonyított, hogy mitokondriális diszfunkció esetén a ROS-produkció jelentősen megemelkedik, és abnormális Zn-szint alakul ki oxidatív körülmények között, akárcsak a Zn-homeosztázis hibájából eredendő Zn-túltelítettségnél. Megállapítást nyert, hogy oxidatív stresszben kooperáció jön létre az emelkedett ROS-produkció és a magas intracelluláris Zn-szint között. A Zn prooxidáns hatásának ez az egyik lényeges meghatározója.

Megjegyzendő, hogy exogén Zn nem/vagy csak igen kis mértékben befolyásolja a Zn prooxidáns hatását. Ebben az intracelluláris Zn2+-szint a döntő. A Zn-diszhomeosztázis indíthatja el azt a folyamatot, amely az „aberrált” intracelluláris Zn2+-szint kialakulásához vezet (review: Lee, 2018).

Direkt antioxidáns hatás nem mutatható ki a Zn-ion esetében. Az ion sejtmembránt stabilizáló hatása és a makromolekulák károsodásának minimalizálása esetén (oxidatív/peroxidatív károsodásoknál) viszont a Zn antioxidatív hatására lehet következtetni. Ezek a hatások azonban (elsősorban a védő mechanizmus hibája esetén) külön értékelendők (review: Lee, 2018).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero