Huszti Zsuzsanna

Cink az agyban

4.3.2.2. Újabb megállapítások

Az újabb megállapítások szerint az AD „multifaktoriális” betegség. Az „amiloidózis” szükséges, de nem elégséges az AD indukciójához. Az „amiloid kaszkád” hipotézisén alapuló terápia, a cinkkelátor alkalmazása nem eredményezte a várt hatást (review: Sensi et al., 2018). A pozitronemissziós tomográf (PET) és az amiloidérzékeny radioligandok (pl. a florbetapir vagy a Pittsburg-vegyület B) az AD-formák fontos meghatározói, de nem alkalmazhatók minden esetben, ugyanis az idősebb AD-sek abnormális amiloiddepozíciót mutatnak. Feltehető, hogy az amiloidhoz kapcsolodó bizonytalanságok, köztük az amiloiddepozíciók kiváltói részben a környezeti, a vaszkuláris vagy a metabolikus faktorok.

Értékelendő, hogy a 21. század 20-as éveire a kutatók egységesen arra a megállapításra jutottak, hogy az AD-patológiában a folyamat elindítója a fémionok diszhomeosztázisa, beleértve az Fe-, a Cu- és elsősorban a Zn-ionokat. Ezzel a megállapítással a „Zn-hipotézis” „fémhipotézissé” is változott.

A Zn-homeosztázist 3 fehérjecsalád koordinálja, a metallotioneinek (MT-k), a ZIP transzporterek és a ZnT transzporterek családja. Ezek a fehérjék magas Zn-kötő képességgel rendelkeznek. Az MT-kre jellemző, hogy indukálhatóak, akár fémekkel, akár glukokortikoidokkal vagy citokinekkel és külünböző elektrofil vegyületekkel, valamint xenobiotikumokkal vagy oxidatív stresszel. Az MT1 és az MT2 az asztrocitákban, az MT3 többnyire az idegsejtekben található. Jellemzőjük az alacsony redoxpotenciál, amely közepes oxidációt eredményez, így a Zn2+ könnyen felszabadulhat a fehérjekötésből (3.5.2. fejezet).

A Zn-szintek szoros kontrollját elsődlegesen a Zn-transzportfolyamatok biztosítják az agyban. Az extracelluláris térből az intrtacelluláris kompartmentekbe a ZIP transzporterek, míg a Zn2+-exportot az intracelluláris térből a ZnT transzporterek végzik. A ZnT1 a plazmamembránban, a többi ZnT transzporter az intracelluláris kompartmentekben lokalizált (3.5.1.1. és 3.5.1.2. fejezetek).

Patológiás esetekben az idegsejtekben a transz-szinaptikus influx következtében a fémionok koncentrációja megemelkedik. Jelentős Zn2+-többlet akkumulálódik az intraneuronális raktárakból, az MT-kből, a mitokondriumokból, a lizoszómákból és az ER-ből a ROS és a pH-változások mobilizációs hatásainak következtében. Az intraneuronális Zn2+-szintemelkedés kritikus és nekrózishoz, apoptózishoz vezethet.

A Zn2+-többlet a mitokondrium diszfunkciójában is jelentős. A Zn2+ az elektrogradiens útján a mitokondriumokba jut, ott akkumulálódik és szétrombolja azok funkcióját, az organellumok károsodását eredményezi. Triggereli a mitokondrium permeabilizációját, amely a proapoptotikus faktorok beáramlásához és sejthalálhoz vezet. Ezek a Zn-függő adverz hatások, amelyek a mitokondriumfunkción és az energiaprodukción keresztül érvényesülnek, részesei az AD-s agy energiaegyensúly-csökkenésének. A Zn-függő ROS- és RNS-generálás további Zn-kiáramlást eredményez az intracelluláris redoxérzékeny Zn-raktárakból (mint az MT-k), így fenntartja és tovább erősíti a Zn-diszhomeosztázist.

Újabb, megerősített felismerés, hogy a fémionok, így a Zn- és a Cu-ionok szerepe is duális. Az AD-betegek esetében, például Zn-szupplementáció alkalmazása esetén, a kognitív készség és a szociális érzékenység javulása bizonyítható. Ennek alapja a vérszérum csökkent Zn2+-szintjének a megemelése. Feltehető, hogy a β-amiloid-patológiában a plakkokba történő „Zn2+-befogás” eredményezi a kognitív hanyatlást és nem egy direkt toxikus mechanizmus (Adlard et al., 2010). Más oldalról, a Zn2+ jótékony hatása abban is megmutatkozik, hogy az agyi eredetű neurotrofikus faktort, a BDNF-et (brain-derived neurotrophic factor) aktiválja, a maturációját segíti, valamint részt vesz az Aβ-adduktumok eltakarításában (review: Sensi et al., 2018)

Mint ismeretes, a keláció a Zn- és a Cu-ionok esetében erősíti az amiloid plakkok szolubilizálását, de a szinaptikus résben a két kation együttes jelenléte csökkent hatást eredményez. Kezdeti felismerés, hogy a Zn2+ és a Cu2+ is modulálja az amiloid β-protein keletkezésének folyamatát, viszont új megállapítás, hogy a két fémion Aβ-szabályozása a γ-szekretázon keresztül történik; a Zn2+ APP-C99 dimerizációt indukál, így gátolja a γ-szekretáz akcióját, az Aβ kialakulását, míg a Cu2+ a γ-szekretáz komplex léttrejöttét gátolja, és ezzel az Aβ keletkezését is (review: Gerber et al., 2017).

A Zn2+ duális hatásának az alapja, hogy a fémion nemcsak az AD-folyamat potens modulátora, hanem a neurofiziológiában a neurotransszmiszió egyik jelentős regulátora is. A Zn diszregulációja az excitotoxikus folyamat esszenciális résztvevője. A Zn-homeosztázis felbomlása aktív szerepet játszik a glutamátfüggő sejthalálhoz vezető folyamatban. Mindezt figyelembe véve elemezhetők a pozitív és a negatív hatások, és megfelelő időben a [Zn2+]-k csökkentése vagy emelése az AD folyamatában.

A Zn2+ duális hatását a legutóbbi kísérletek is megerősítették. Angol kutatók Zn-hiányt és Zn-szupplementációt alkalmazva AD-t modellező APP/PSI egereken a kognitív leépülés lassulásában mutattak ki jelentős eltérést a két csoport között, a Zn-szupplementáció pozitív hatásának a javára. Új szemléletű kutatásaik új felismeréshez is vezettek; in vitro vizsgálták a gyulladás regulátorának, az NLP3-nak a működését Zn-hiányos állapotban, és megállapították, hogy az immunsejtekben, beleértve a mikrogliát is, a Zn-hiány potencírozza a gyulladásos stimulusokat és egyidejűleg az amiloid oligomerekre adott NLP3-válaszokat. Az in vivo vizsgálatokban az APP/PSI, NLP3-deficiens egereknél viszont nem alakult ki a cinkhiány okozta felgyorsult kognitív hanyatlás, mutatva az NLP3 közreműködését az AD kialakulásában. Szoros kapcsolódás mutatkozott a Zn-státusz, a gyulladás reaktivitása és az AD kialakulása között (Rivers-Auty et al., 2021). Feltételezhető, hogy ez a felismerés csökkenteni fogja az AD-kialakulás rizikóját és a betegség progresszióját is a gyakorlatban.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

Nyomtatott megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 087 3

Orvostudomány

A cink az élő szervezetek esszenciális mikroeleme. Nagy mennyiségben megtalálható az emberi agyban, az izmokban, a csontokban, a vesében, a májban, a prosztatában és a szemben is. Több száz enzim működésében vesz részt – részben közvetlenül a katalitikus reakciókban, részben az enzimfehérjék koordinátoraként. Jelentős strukturális funkciót tölt be számos transzkripciós faktor szerkezetének kialakításában és a sejtek közötti kommunikációban. Huszti Zsuzsa vizsgálódásának tárgya ezúttal az agy. A kötet külön fejezetekben tárgyalja a cink szerepét az idegsejtekben, a neurofziológiában, a neuoropatológiában, az Alzheimer-kórban (a betegség terápiájában), a memóriában. A szerző széles szakirodalmi bázisra támaszkodva összegzi az ismeretanyagot, és gazdag hivatkozási listával látja el a fejezeteket.

Hivatkozás: https://mersz.hu/huszti-cink-az-agyban//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero