Darvas Zsuzsa, László Valéria

Sejtbiológia

XVII. A SEJTEK HALÁLA

Első pillanatban meglepőnek tűnhet az a megállapítás, miszerint a sejthalál nagyon fontos jelenség a szervezetek életében. Az utóbbi években azonban egyre több vizsgálat bizonyítja, hogy az ún. apoptózis jelentős szerepet játszik igen sok biológiai folyamatban, az egyedfejlődésben, a metamorfózisban, sok betegség, így pl. az autoimmunitás és a tumorok kialakulásában is. Az apoptózis nagyon jól ismert egy féregfajban, a Caenorhabditis elegansban is. Az állat egyedfejlődése során 1090 sejt keletkezik, amiből pontosan 131 elpusztul. A vizsgálatok kimutatták, hogy ugyanazok a cell death (ced) gének, amelyek közreműködnek a fent említett 131 sejt halálában, a magasabb rendűekben is, így az emberben is megtalálhatók, szinte változatlan formában. Ez azt jelenti, hogy ezek a gének, és persze az általuk kódolt fehérjék igen konzervatívak. Legtöbben a programozott sejthalál szinonimájaként használják az apoptózis kifejezést, bár szigorúan véve a kettő nem teljesen ugyanazt jelenti. Programozott sejthalálról akkor beszélünk, amikor a sejtek differenciálódásuk végén elpusztulnak, lényegében ez hozzátartozik a sorsukhoz. Ugyanakkor az apoptózis azokat a morfológiai változásokat jelenti, amelyek a sejt halálához vezetnek, de az apoptózist magát, nemcsak természetes, hanem mesterséges stimulusok is kiválthatják. Kétségtelen, hogy igen nehéz a két folyamatot egymástól megkülönböztetni, különösen kísérleti feltételek között.

A sejtek azonban nemcsak apoptózissal halhatnak meg, hanem nekrózissal is, és ez a kétféle halálnem nagyon eltér egymástól. A legnagyobb különbség az, hogy amíg a nekrózis egy passzív, energiát nem igénylő, addig az apoptózis aktív, energia igényes, genetikailag meghatározott folyamat, amely új gének expressziójával, sok esetben transzkripcióval, fehérjeszintézissel jár együtt. Kriminalisztikai hasonlattal élve a nekrózis sejtgyilkosságot, az apoptózis pedig sejt öngyilkosságot jelent. Fontos leszögeznünk, hogy a kétféle halálnem elkülönítése sok esetben nem egyszerű, illetve azt, hogy különböző sejtekben, az apoptózis pontos lefolyása nem tökéletesen azonos módon történik. A képet még tovább bonyolítja, hogy az utóbbi időben egy harmadik típusú halálnemet is elkülönítenek, ez az autofagocitózissal járó sejthalál. Mint láttuk, az autofagocitózis fontos fiziológiás folyamat, ami azonban, egy bizonyos mértéken túl, a sejt pusztulásához vezethet. Számos esetben szoros kapcsolatot találtak az autofagocitózis és az apoptózis között.

A nekrózist többnyire a sejt váratlan fizikai vagy kémiai sérülése váltja ki. Folyamata során a sejtalkotók és maguk a sejtek is megduzzadnak és lizálódnak, így a környezetükben gyulladásos reakciót indítanak el. Általában több, egymás mellett lévő sejtet is érint, így egy nekrotikus zóna alakul ki, amelyben minden sejt elpusztul.

Ugyanakkor az apoptózissal elhaló sejtek többnyire elszórtan, egymástól izoláltan helyezkednek el. A folyamat általában vízveszteséggel kezdődik, ennek következtében, a sejtek alakja és mérete megváltozik, hosszúkásak és kisebbek lesznek, zsugorodnak. A plazmamembránjuk fodrossá válik (angol kifejezéssel, ez a blebbing), de soha nem szakad fel, így tartalmuk nem jut ki az extracelluláris térbe, ezért nem okoznak gyulladást. A sejtek teljes tartalma membránnal körülvett ún. apoptotikus testekre oszlik. A plazmamembrán összetételében is jelentős átalakulások történnek, így eltűnik a sejtburok egyik jellegzetes monoszacharidja a sziálsav, a membrán foszfolipid aszimetriája is megszűnik, azáltal hogy a belső foszfolipid rétegből a külsőbe kerül a negatív töltésű foszfatidil-szerin (PS), végül pedig egy új integrin, a vitronektin is megjelenik. A foszfatidil-szerint felismerik a PS (foszfatidil-szerin) receptorral rendelkező makrofágok, esetleg más sejtek. A kapcsolódás szignál transzdukciót indít el és megtörténik a fagocitózis. Mivel nem kerül a környezetbe gyulladást kiváltó vegyületek, ezért a szöveti szerkezet épen marad. A legdrámaibb és legjellegzetesebb változások az apoptózis során a sejtek magjában történnek. A kromatinállomány kondenzálódik, a magmembránhoz kapcsolódik, majd fragmentálódik. Fontos különbségként kell még megjegyezni a nekrózissal összehasonlítva, hogy az apoptózist sok esetben valamilyen szignál váltja ki. Ez, mint később látni fogjuk, lehet külső, de belső is.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1338setb_1354/#m1338setb_1354 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1338setb_1354/#m1338setb_1354)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1338setb_1354/#m1338setb_1354)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

XVII.1. ábra. Az apoptózis és a nekrózis közötti főbb morfológiai különbségek.

Részleteket lásd a szövegben

Az apoptózis morfológiai változásai már régóta ismertek, ugyanakkor a folyamat molekuláris és még inkább genetikai hátterének vizsgálata szinte napról-napra újabb és újabb információval szolgál.

A morfológiai elváltozások létrejöttében három enzimcsalád vesz részt.

Az egyik ezek közül az endonukleázoké, amelyek a DNS molekulákat fragmentálják. Némelyik endonukleáz működése Ca2+ függő, illetve a megemelkedett Ca2+ szint aktiválja ezeket az enzimeket. A DNS hasítása a nukleoszómák közötti területen két lépésben történik: először 50–300 kbp-nyi, nagyobb fragmentumok keletkeznek, majd ezek 180 bp multimerjeire vágódnak. Amennyiben az ilyen módon hasított DNS-t kivonjuk a sejtekből és agaróz gélen szétválasztjuk (elektroforézis) a fragmentumokat, egy igen jellegzetes ún. DNS létrát kapunk. Ez az apoptózis egyik kimutatási módszere, illetve markere.
A második enzimcsalád tagjai a transzglutaminázok. Hatásukra nagy protein aggregátumok jönnek létre, ugyanis ezek az enzimek keresztkötéseket alakítanak ki (az egyik fehérje lizinjének aminocsoportját egy másik fehérje glutaminjához kapcsolják) a fehérjék között. A keresztkötések kialakulása irreverzibilis, egyetlen enzim sem képes hidrolizálni ezeket az ún. izopeptid kötéseket. A transzglutamináz aktivitása is Ca2+ függő. A kialakuló keresztkötések az apoptotikus testeket stabilizálják, és így megakadályozzák, hogy az apoptotizáló sejtekből kiszabaduljanak. Az apoptózison kívül ez az enzim részt vesz a keratinociták elszarusodásában és a fibrinszálak összekötésével a véralvadásban is.
Végül, az apoptózisban kulcsszerepet játszó legfontosabb enzimek, a kaszpázok. Magasabb rendűekben az enzimcsaládnak eddig 11 tagját mutatták ki. Két alcsaládot szoktak megkülönböztetni. Az egyikbe (ICE = interleukin-1β-converting enzyme alcsalád) azok tartoznak, amelyek gyulladási folyamatokban, a másikba pedig azok, amelyek az apoptózisban (Ced-3 család), vesznek részt. A kaszpázok lényegében proteázok, de rendkívül specifikusak, ugyanis kizárólag aszparaginsav után hasítanak, és ilyen hasító helyekkel maguk is rendelkeznek. Éppen ezért a kaszpázok képesek autoaktivációra (saját maguk aktiválására), illetve más kaszpázok által is aktiválhatók, így egy proteolitikus kaszkádsort alkotnak. Az apoptózisban résztvevő kaszpázok között is két csoportot lehet elkülöníteni, a kaszkádsor elején álló ún. iniciátorokat (kaszpáz-2, 8, 9, 10), amelyek a folyamatot elindítják, és a kaszkádsor végén található effektorokat (kaszpáz-3, 6, 7), amelyek a folyamat végrehajtói. Az effektorok univerzálisak, az iniciátorok viszont különböző kiváltó okokra specifikusak.

Számos kaszpáz inhibitort is ismernek már, amelyek elsősorban az enzimekhez való kötődéssel gátolják az apoptózis folyamatát. Erről a hatásukról kapták a nevüket is, inhibitor of apoptosis = IAP. Először vírusokban, majd később emlőssejtekben is kimutatták őket. A vírusok genomjába, természetesen a magasabb rendűek genomjából kerültek a vírusok túlélését segítő IAP-okat kódoló szekvenciák. Mivel a vírusfertőzések alkalmával, a sejt beindítja a saját apoptózisát serkentő mechanizmusait, amivel meggátolja, de legalábbis lelassítja a vírus további terjedését, ezért a vírusok számára előnyös a gazda szervezet genomjából a saját genomjukba beépíteni az apoptózist gátló fehérjéket kódoló szekvenciákat, mert fertőzés esetén azok segítségével meg tudják akadályozni, hogy a gazdasejt elpusztítsa önmagát és ezzel a vírus életterét.

A leghatékonyabb inhibitor az XIAP (X-hez kötött IAP), ami mind az iniciátor, mind pedig az effektor kaszpázokat gátolja.

Még nem ismert az effektor, tehát végrehajtó kaszpázok (legfontosabb tagjuk a kaszpáz-3), összes szubsztrátja, de valószínű, hogy közéjük tartoznak a következő fehérjék: az endonukleázok, a nukleáris laminok, a PARP (a polyADP-ribóz polimeráz), a DNS dependens protein kináz. Az utóbbi kettő a DNS hibáinak kijavításában (repair) játszik fontos szerepet. A szubsztrátjaik közé tartozik a gelzolin és a fodrin (lásd a mikrofilamentumoknál) is. Ezek átalakítása elválasztja a citoszkeletont a plazmamembránról, és valószínűleg ez okozza a sejtek széli részeinek fodrozódását, a blebbinget.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Semmelweis Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 331 704 4

Orvostudomány Semmelweis Kiadó könyvei

Reméljük, hogy a hallgatóknak nemcsak egy olyan jegyzetet készítettünk, amelyet meg kell tanulniuk, de sikerült belevinnünk azt az érzést is, amely a jegyzet megírásakor és átírásakor eltöltött minket. Ez az érzés a csodálat. Milyen csodálatos kis egység a sejt, milyen tökéletesen és logikusan szervezett! Mi sem, és így a hallgató sem menekülhet meg a molekuláris szemlélettől, amely manapság a biológia és az orvostudomány minden területén uralkodóvá vált. Igyekeztünk csak annyi molekulát és molekuláris mechanizmust megemlíteni, amelyet feltétlenül szükségesnek tartottunk a sejtben zajló folyamatok megismeréséhez és megértéséhez. Kívánjuk, hogy a leírtak segítsék a hallgatókat más tárgyak anyagának megértésében és elsajátításában is. A jegyzet immáron negyedik, javított kiadását tartják a kezükben és persze ez is több, mint az előző. Mentségünkre legyen mondva a többlet nemcsak több szöveget, de több képanyagot és ábrát is jelent. Reméljük ez segít jobban megérteni a sejtekben zajló, néha bizony komplikált eseményeket. (a szerzők)

Hivatkozás: https://mersz.hu/darvas-laszlo-sejtbiologia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero