Az apoptózist sok külső tényező (pl. növekedési faktorok, citokinek, hormonok) be folyásolja. Ezek jelenléte a sejttől és a konkrét szignáltól függően megakadályozhatja az apoptózis kialakulását, más sejt, illetve szignál molekula esetében pedig, ennek épp az ellenkezőjét tapasztaljuk, azaz egy bizonyos szignál kiváltja az apoptózist.

Ez utóbbira példa a TNF (tumor nekrózis faktor) citokin család, ezek a halál ligandok. Olyan ligandok (kb. 10 ismert tagja van) amelyek szerkezetileg hasonlóak és receptoraik is ugyanabba a receptor családba (halál receptorok) tartoznak. Ez a receptor család a TNF (tumor nekrózis faktor) receptor család, amelybe a TNFR1 (egyes számú TNF receptor) receptoron kívül a Fas/Apo/CD95 (ugyanaz a receptor három különböző néven ismert) receptor valamint a TNF-hez hasonló indukáló ligand receptorok (TRAIL/Apo-2L) is tartoznak.

A TNFα és -β olyan citokinek, amelyek az immunrendszer sejtjei közötti kommunikációban játszanak szerepet. Értelemszerűen a TNF-receptorhoz, amely a legtöbb sejten megtalálható, a TNF kapcsolódik. Ugyanakkor a Fas/Apo/CD95 receptorhoz a Fas-ligand kötődik. Ez utóbbi, a citotoxikus T limfociták felszínén elhelyezkedő olyan molekula, amellyel a T limfociták az előbb említett receptorhoz kötődve, egyszerre több különböző mechanizmust is beindítva, a célsejt apoptózisát váltják ki (ezért nevezik ezeket a limfocitákat citotoxikus sejtnek).

A fenti receptor család tagjai egyrészt transzmembrán fehérjék, a másik közös jellemzőjük pedig, hogy az intracelluláris molekularészük egy ún. halál (death) domént (DD) tartalmaz. A megfelelő ligand megkötése után a receptorok oligomerizálódnak.

Az említett halál domén megtalálható több citoplazmatikus fehérjében is: pl. a FADDban (Fas associated death domain) és a TRADD-ban (TNF receptor associated death domain). Ezek a citoplazmatikus fehérjék halál doménjeik segítségével kapcsolódnak a nekik megfelelő receptor halál doménjéhez, azaz pl. a CD95-höz a FADD, a TNF-receptorhoz pedig a TRADD kapcsolódik. Az így kialakuló komplexhez többszörös, különböző számú áttétellel az egyik iniciátor kaszpáz, a kaszpáz-8 is bekötődik. A kapcsolódás hatására aktiválódik, és beindul a kaszkád, majd bekövetkezik a sejt apoptózisa (XVII.3. ábra).

Az előzőekhez nagyon hasonló mechanizmussal, de természetesen más receptorokon keresztül, egy ligand, egy citokin vagy növekedési faktor hiánya is kiválthatja egy adott sejt apoptózisát (lásd később, az idegsejtek programozott halálát az egyedfejlődés során).

Egyre több nyilvánvaló tény bizonyítja a mitokondrium kiemelkedő szerepét az apoptózisban. A halál receptorokon keresztüli apoptózis indukció mellett, tehát a másik fő útvonal a mitokondrium közreműködésével valósul meg. Ez elsősorban a sejtet, a mitokondriumokat ért stressz, így sugárzás (UV vagy), toxinok, ROS-ok (reaktív oxidatív gyökök), Ca2+ beáramlás, mérgek, gyógyszerek hatására következik be. Természetesen a Ca2+ nemcsak sejten kívülről származhat, de a SER-ből, tehát pl. az endoplazmás retikulumot érintő sérülés is kiválthatja az apoptózist. Tehát bármilyen stressz hatására fehérjék szabadulnak ki a mitokondrium intermembrán teréből. Ezek közül a legfontosabb a citokróm-C, ami kapcsolódik a citoszol egy fehérjéjéhez az Apaf-1-hez, ami oligomerizálódás után aktiválja a kaszpáz-9-et. Az így kialakult komplexet nevezik apoptoszómának. Az aktivált kaszpáz-9 pedig, a legfőbb effektort, a kaszpáz-3-at stimulálja. Egy másik fehérje a Smac/DIABLO bizonyos sejtekben és esetekben szintén kiszabadulhat a mitokondriumból és a kaszpáz inhibitorokat (IAP-ok) legátolva hozzájárul a kaszpáz-9 aktiválódásához. Végül egy flavoprotein, egy oxidoreduktáz is kikerülhet az intermembrán térből, amit a funkciója alapján AIF-nek (apoptózis indukáló faktor) neveznek és legalábbis in vitro körülmények között, kaszpázoktól függetlenül kiváltja a DNS kondenzációját és fragmentációját.

A fenti molekuláknak a mitokondriumból való kiszabadulását, és így végső soron az apoptózist, különböző proteinek szabályozzák. Vannak, amelyek gátolják, ezek anti-apoptotikus hatásúak, pl. a Bcl-2, a Bcl-xL és Bcl-w, a mitokondrium külső membránjában foglalnak helyet. Vannak ugyanakkor, ún. pro-apoptotikus fehérjék is, pl. a Bax, a Bak, a Bid, és a Bad, amelyek részben szintén a mitokondrium membránjában, részben a citoszolban vagy az ER és a sejtmag membránjában helyezkednek el. Az utóbbi esetekben, aktiválódásuk után áthelyeződnek a mitokondrium membránjába, az eredetileg is a mitokondrium membránjában lokalizáltak pedig, térszerkezet változáson esnek át és még pontosan nem ismert módon, áteresztővé teszik a membránt és a kiszabadult fehérjék az előzőekben leírt módon, beindítják az apoptózis folyamatát.

A sejt pusztulásához természetesen az is hozzájárul, hogy ezek után a mitokondriumok nem képesek funkciójukat ellátni, ATP-t termelni, illetve a citokróm C elvesztése miatt, az elektron-transzport során a sejtet súlyosan károsító oxidáló gyökök keletkeznek.

A sejteket ért stressz hatások tekintélyes része a DNS molekulát is károsítja. A DNS-t ért sérülés is elsősorban a mitokondriumon keresztül indítja el az apoptózist, amennyiben nem sikerül a sérülést maradék nélkül kijavítani (lásd A sejtciklus szabályozása című fejezet). A p53 ugyanis, a p21-en kívül még számos egyéb gén átírását is befolyásolja, többek között olyanokét is, amelyek az apoptózist befolyásolják, szabályozzák. Csökkenti az anti-apoptotikus Bcl-2, ugyanakkor fokozza a pro-apoptotikus hatásúak, az Apaf-1, Bax vagy a Bid gének átírását és így serkenti az apoptózist.

Az előző fejezetek alapján megállapíthatjuk, hogy az egyik legfontosabb tumor szuppresszor gén terméke, a p53, kulcsszerepet játszik mind a sejtciklus felfüggesztésében, mind a sejtöregedésben, mind pedig az apoptózisban. Az hogy a három folyamat közül melyik következik be, számos tényezőtől, a sejt típusától, a sejtet ért sérülés mértékétől stb. függ.