A fehérje térszerkezetének kialakulása az eredetinél rendezettebb, alacsonyabb entrópiájú szerkezeteket eredményez. Mivel az élő szervezetben a fehérjék vizes közegben vannak jelen, a fehérjeszerkezet rendezettebbé válásával párhuzamosan a víz rendezetlenebb, magasabb entrópiájú állapotba kerül. Ez az entrópianövekedés ellensúlyozza a fehérjeszerkezet entrópiacsökkenését, rendezettebbé válását. A kötések kialakulása révén viszont a folyamat entalpiája is csökken, mivel a kötések képződése exoterm folyamat. Ezért a szabadentalpia-változás előjelét az szabja meg, hogy az energetikailag egymás ellen ható két folyamat milyen viszonyban van egymással:

Az élő szervezetekben előforduló hőmérsékleti tartományban aránylag mérsékelt, de negatív szabadentalpia változások következnek be (a rendezett szerkezet kialakulásával járó entrópiacsökkenést az entalpia csökkenése kompenzálja), amelyek -20 és -70 kJ/mól közé esnek. Ezek teszik lehetővé azokat a konformációváltozásokat, amelyek a fehérjék biológiai funkcióihoz (pl. enzim-aktivitás, jelátvitel, oxigénkötés) szükségesek. A natív fehérjeszerkezetekben az energiaminimum mellett lokálisan olyan aktív helyek jönnek létre, amelyek energiája meghaladja az energiaminimumot. Ezek nem tudnak tovább stabilizálódni anélkül, hogy más molekulákat meg ne kössenek. Ezzel válik lehetségessé az enzimműködés magyarázata, hiszen ha a fehérje minden részlete a lehetséges energiaminimumon lenne, akkor nem jöhetnének létre azok a konformációs átmenetek, amelyek átsegítik a szubsztrátot a katalizálandó reakció energiagátján. Mivel a fehérjék nem minden részlete éri el a lehetséges energiaminimumot, szerkezetük kialakulása nem csupán termodinamikai, hanem kinetikai kontroll alatt is áll. Ez azt jelenti, hogy az energiaminimumhoz szükséges konformációváltozások egy részének olyan nagy az aktiválási energiája, amely lecsökkenti ezen reakciók sebességét.