Mandl József (szerk.)

Biokémia

Aminosavak, peptidek, szénhidrátok, lipidek, nukleotidok, nukleinsavak, vitaminok és koenzimek

4.1.4. Bázis- és nukleozidanalógok

A természetes bázisokkal, nukleozidokkal nagyfokú szerkezeti hasonlóságot mutató vegyületek tartoznak ebbe a csoportba. Jelentőségük, hogy a hasonlóság miatt az élő szervezetekben, a sejtekben helyettesíthetik a természetes nukleozidokat, ez a helyettesítés azonban nem tökéletes, emiatt gátolják a nukleotid anyagcserét vagy a polinukleotidok szintézisét. Ezeket az anyagokat széles körben alkalmazzák az anyagcsere-folyamatok pontos megismerését célzó biokémiai kutatásokban, de ami ennél is fontosabb a humán kemoterápiában, azzal a céllal, hogy a daganatos sejtek nukleinsav-szintézisét, osztódását gátolják.

A nukleozid analógok a sejtekben általában nukleotid hiányt okoznak, mivel gátolják a bioszintézis valamely pontját, amely végül nukleinsav-szintézis és sejtosztódás-gátlásban realizálódik. A nukleoid anyagcserét gátló nukleozidanalógokat antimetabolitoknak is szokás nevezni. Vannak olyan analógok, amelyek beépülhetnek a nukleinsavakba is. Az analógot tartalmazó nukleinsav azonban kémiai szerkezetváltozások miatt nem tudja betölteni funkcióját (pl. a másoló rendszer működését zavarja), ilyen módon vezet a sejtosztódás gátlásához.

A vírusok (antivirális szerek) és az emlős sejtek szaporodását gátló gyógyszerek (citosztatikumok) legnagyobb része a nukleozidanalógok csoportjába sorolható, alapját képezik a daganatos és vírusos betegségek kemoterápiás kezelésének. Nagyon fontos követelmény a nukleozidanalógokkal szemben, hogy lehetőleg csak a daganatsejtre vagy a vírussal fertőzött sejtre hassanak. Mivel az alapvető biokémiai folyamatok csaknem azonosak az ép, a daganatosan transzformált vagy a vírussal fertőzött sejtekben, ezt a feltételt a legnehezebb teljesíteni. Ez az oka annak, hogy ebbe a csoportba tartozó anyagok általában minden sejt osztódását gátolják, károsítva ezzel a szervezet számos fontos funkcióját, elsősorban a vörös- és fehérvérsejtek képződését a csontvelőben.

Az aza- és azidoszármazékok

Ezekben a származékokban a purin- vagy pirimidingyűrűben egy szénatom helyett, nitrogénatom található. Ilyen származék a 8-aza-guanin vagy 8-aza-guanozin, amelyek beépülhetnek az RNS-be, így gátolják a fehérjeszintézist. A 6-aza-uracil és a 6-aza-uridin az UMP-szintézist gátolják (4.13. ábra). Gyakorlatilag minden természetes bázisnak előállították az aza-származékát. Az Allopurinol (4-hidroxi-pirazo-pirimidin) is ide sorolható, amely gátolja a purinanyagcsere végtermékének, a húgysavnak a felhalmozódását a köszvényben (4.13. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1344bikaps_925/#m1344bikaps_925 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1344bikaps_925/#m1344bikaps_925)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1344bikaps_925/#m1344bikaps_925)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.13. ábra. Aza- és azidoszármazékok

Az utóbbi évek legveszélyesebb vírusfertőzésének, az immunrendszert károsító AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) betegségnek a leghatásosabb gyógyszere is azidoszármazék, N3-at tartalmaz a dezoxiribózgyűrűben a 3'-OH csoport helyett (azido-timidin = AZT). A betegséget okozó HIV vírus (Human Immunodeficiancy Virus) szaporodását gátolja, a vírus reverz transzkriptáz enzim gátlásával (4.13. ábra), miután a sejtben trifoszfáttá alakult.

Tioszármazékok

A természetes nukleo-bázis OH-csoportja helyett -SH (szulfhidril, merkapto) csoport van. Ilyen vegyület a 6-merkapto-purin, amely a hipoxatin (6-hidroxi-purin) analógja. A sejtekben az AMP és GMP szintézisét gátolja, aminek következménye a nukleinsav szintézis gátlás (4.14. ábra). Az azatioprinből a sejtek 6-merkaptopurint készítenek, ezért alkalmazható citosztatikumként, illetve immunszupresszív szerként a szervátültetéseknél.

Halogénszármazékok

A pirimidinek körében a leggyakoribbak. A halogén atom leggyakrabban a pirimidingyűrű 5-ös C-atomjához kapcsolódik, ahová a metilcsoport a timinben. Az 5-F-származékok a F-atom kis mérete miatt az uracil analógjai (4.14. ábra), míg a Cl-, Br- és I-származékok az atomok nagyobb térkitöltése miatt a -CH3-csoport, így a timin analógjai. A halogén-pirimidinek dezoxiribóz-származékai a DNS-szintézist gátolják. Beépülhetnek a DNS-be, ezzel mutációkat okozhatnak. Az 5-I-dezoxiuridin oldatát például szemcseppként használják vírusos kötőhártya-gyulladás kezelésére (4.14. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1344bikaps_932/#m1344bikaps_932 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1344bikaps_932/#m1344bikaps_932)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1344bikaps_932/#m1344bikaps_932)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.14. ábra. Tio- és halogénszármazékok

Cukorszármazékok

A ribóz- vagy dezoxiribózgyűrű helyett egy másik szénhidrát van, vagy a ribózgyűrűt módosítják. Az akut leukémiák kezelésében alkalmazzák az arabinozil-citozin-t (ara-C). Ez a nukleozid a sejtekben ara-CTP-vé alakul a megfelelő kináz enzimek segítségével, és ez a dCTP analógjaként gátolja a DNS-szintézisért felelős DNS-polimerázt (4.15. ábra).

A di-dezoxi-származékokban a ribóz-gyűrűben nem csak 2'-es, hanem a 3'-as C-atomon is hiányzik az -OH csoport. Ezek a származékok beépülnek a DNS-be, de azután leállítják a lánc további építését, elongációját, így gátolva a DNS-szintézist. Minden nukleozid di-dezoxi-származékát előállították, melyeket a DNS-szekvencia meghatározásában használnak. A 2' -3'-didezoxicitidint (ddC) az AIDS kezelésében is bevezették (4.15. ábra).

Napjainkban a leghatásosabb vírus elleni gyógyszer is cukorszármazék, a ribóz helyett a bázishoz egy hidroxi-etoxi-metil csoport kapcsolódik. A 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)guanin (acyclovir, ACV, Zovirax, 4.15. ábra) a herpes-vírusok specifikus gátlószere, amely azért jelentős, mert nem toxikus egyéb sejtekre. Szelektivitása annak köszönhető, hogy csak a vírus tudja aktív metabolittá alakitani a nukleozid analógot, amely gátolja a vírus DNS szintézisét. A gazdasejt foszforiláló enzime nem aktiválja az analógot, így nem is lesz toxikus a gyógyszer a vírussal nem fertőzött sejtekben.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1344bikaps_938/#m1344bikaps_938 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1344bikaps_938/#m1344bikaps_938)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1344bikaps_938/#m1344bikaps_938)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero