Így lettek egyszerre mesterei Eckhart Ferenc, Hajnal István és Szentpétery Imre. Tanulmányait egy esztendőre megszakította a világháború és deportálása Dachauba, melyeket hazatérése után folytathatott. 1946-ban kiérdemelte az államtudorságot, aminek birtokában előbb a Földművelési Minisztériumban majd a Jóvátételi Hivatalban közszolgálatot teljesített. Köztisztviselőségét 1949-ben tudományos kutatásra cserélte. 1949-ben a Kelet-európai Tudományos Intézet, 1953-ig a Magyar Tudományos Akadémia Történettudományi Intézetének munkatársa, osztályvezető helyettese volt.

Az MTA Történettudományi Intézetében szerzett tudományos fokozatot. 1952-ben lett a történettudományok kandidátusa, ami megnyitotta előtte az utat az egyetemi karrier előtt. Tudományos munkatársként korábban (1948–1949) is adott elő az egyetemen, de az 1953-as év fordulópont volt az életében. Ekkor lett egyetemi docens az ELTE-n, ahonnan már egyenes út vezetett az 1956. évi egyetemi tanári kinevezésig.

Többször töltött be fontos egyetemi vezetői pozíciókat. Így 1953-ban dékánhelyettes az átszervezett fakultás Történettudományi Karán, 1969 és 1975 között a Bölcsészettudományi Kar dékánja, 1955 és 1962, valamint 1976 és 1982 között az Eötvös Loránd Tudományegyetem rektorhelyettese volt. 1956. február 1-je és június 30-a között az egyetem rektora. Tanszékvezetője volt a Középkori Egyetemes Történeti tanszéknek 1955-től 1982-ig, illetve a jogi kar meghívására 1958-1959-ben megbízás alapján foglalta el Eckhart Ferenc katedráját a Magyar Állam- és Jogtörténeti Tanszéken. A fiatal nemzedékek nevelésének elkötelezettjeként még 90 esztendős korában is oktatott. 1994-ben vonult nyugdíjba, 1997-től az egyetem professzor emeritusa a Közép- és Kora Újkori Egyetemes Történeti Tanszéken. 2005-ben az Eötvös Loránd Tudományegyetem díszdoktorává avatták.

1958-ban a Magyar Történelmi Társulat főtitkára lett, utóbb, 1966-ig alelnöke. 1982 és 1987 között a Budapesti Történeti Múzeum főigazgatója lett, mely funkciót egyetemi oktató tevékenységének folytatása mellett vállalta el. A Budapesti Történeti Múzeum vezetőjeként sikeresen erősítette meg az intézmény tudományos rangját, fontos kiállításokat szorgalmazott és gondozott, miként a Kiscelli Múzeum állandó kiállításait, az aquincumi Thermae maiores-t, az egyetemtörténeti kiállítást, Buda 1686-os visszafoglalásának emlékkiállítását, vagy a Zsigmond és kora a művészetben című tárlatot.

1973-ban lett az MTA doktora, s még ugyanebben az esztendőben az MTA levelező tagja, 1985-ben pedig rendes tagja. Székfoglaló előadását A robotgazdaságra való átmenet Közép-Kelet-Európában és az 1514-es esztendő címmel tartotta. Az Akadémia közéletében folyamatosan részt vett, úgy is, mint az MTA Felügyelőbizottságának tagja, a Magyar Nyelvi Bizottság (Magyar Nyelvi Osztályközi Állandó Bizottság), a Művelődéstörténeti Bizottság, a II. Filozófiai és Történettudományok Osztálya Szavazati jogú tagja, Történettudományi Bizottság tagja, az Egyetemtörténeti Albizottság elnöke, a Doktori Tanács tagja, A Szociális Bizottság tagja, Magyar – orosz történész vegyesbizottság elnöke, a Magyar – lengyel és a Magyar – svéd történész vegyesbizottságok tagja. A Comité International des Sciences Historiques magyar nemzeti bizottságának aktív szereplője volt. Széles körű nemzetközi kapcsolatai, külföldi kutatásai, kongresszus- és konferenciaszereplései hírnevet szereztek nemcsak neki magának, hanem a magyar történettudománynak is. „Személyében az akadémiai közélet és az egyetemi oktatás fáradhatatlanul tevékeny, segítőkész, megfontolt és vezetési tapasztalatokban gazdag egyéniséget veszített el” – emlékezett meg róla a Magyar Tudományos Akadémia.

Székely György még Eckhart Ferenc inspirációjára Szent László III. törvénykönyvének keltezésével és a gyula méltóságának kutatásával kezdte meg tudományos munkásságát. A Kelet-európai Tudományos Intézet gyakornokaként, az MTA Történettudományi Intézetében, utóbb a bölcsészettudományi kar állományában a középkor és kora újkor társadalomtörténetének keretében foglalkozott az 1526 előtti parasztfelkelések történetével, dolgozott a török birodalommal szembeni védekezés kérdéskörén, elemezte a vallonok és olaszok szerepét Közép-Európában, de állandó témái közé tartozott az egyetemi oktatás fejlődése is. Mindvégig foglalkoztatták a magyarok bizánci és oszmán kapcsolatai.

A magyar és európai várostörténet mérvadó kutatójaként tartották számon. Sokoldalúságáról vall a megfogalmazása szerint munkamódszerét kezdettől fogva meghatározó szempontrendszer: a történelmi változások földrajzi körülmények közé helyezése, a földrajzi, éghajlati befolyások vizsgálata, a nyelvtudomány és a nyelvrokonság iránti érdeklődése, a nyelvi határok kutatása, a régészet eredményeinek ellenőrző forrásokként történő használata.

Kötetek, könyvsorozatok, kiadványok tanúskodnak tudományszervező elkötelezettségéről. Folyóiratok gondozója (a Századok szerkesztőbizottságában 1959-tól 1990-ig, a Honismeret főszerkesztőjeként 1976 és 1995 között), az Annales Universitatis Scientiarum Budapestinensis de Rolando Eötvös nominatae. Sectio Historica szerkesztőbizottságának tagja 1960-tól 1968-ig, a Budapesti Történeti Múzeum kiadványainak (különösen a Tanulmányok Budapest Múltjából sorozat 1956-1992) szerkesztőbizottsági tagja. Résztvevője a legnagyobb történettudományi vállalkozásoknak, miként a tízkötetes Magyarország története szerkesztőbizottságának és szerzői kollektívájának. Már 1950-től feladatot vállalt a történettudományi jegyzetek és tankönyvek írásában, a jogi fakultáson eltöltött tanszékvezető évei alatt jogtörténeti jegyzeteket is írt.

Székely György nemzetközileg is nagyra értékelt munkássága méltó elismeréseként 1965-ben megkapta az Akadémiai Díjat, 1994-ben a Szent-Györgyi Albert-díjat, 1996-ban pedig a Lengyel Köztársasági Érdemrend Lovagkeresztjét.