Hazatérve, a családi birtokon történő gazdálkodással foglalkozott. 1855-ben a nagyszalontai református egyházmegye segédgondnokává választotta. Az 1855. szeptember 1-jén kiadott császári pátens visszautasításának egyik legnagyobb szószólója volt. 1867-től a dunántúli református egyházkerület világi gondnoka (főgondnoka)16 volt.17 A kálvinisták „hitvédő vezéreként” is tekintettek rá.18 1860. július 21-én nőül vette Nyírbaktán a Degenfeld-kastélyban gróf Degenfeld-Schomburg Ilonát (1839–1913). A Degenfeld család Svájcból, Aargau-ból eredt, és a IX. századig visszavezethetően a legrégebbi svájci német arisztokrata családok egyike. Ennek magyarországi ágából az ara művelt magyar ízlést, bensőséges vallásosságot és melegen érző szívet vitt a geszti otthonba. Ebben az időszakban a geszti birtokon a vadászatok, a vadűzés sportjának gyakorlása örvén a nemzetükért aggódó arisztokraták a vendégéségben beszélték meg a politikai ügyeket a ház úrnője előzékenysége mellett, mintegy kijátszva a „százszemű policájt.”19 Gyermekeik Tisza István (1861–1918) államtudományi doktor, nagybirtokos, politikus, a Magyar Királyság miniszterelnöke (1903–1905, 1913–1917), akadémikus, a Magyar Tudományos Akadémia tiszteleti tagja (1910). Felesége Tisza Ilona (1855–1925). István húga, Tisza Paulina (1862-1940), férje báró Radvánszky Béla (1849-1906) politikus, jogi doktor, irodalom- és művelődéstörténész, Zólyom vármegye főispánja, koronaőr, a Magyar Tudományos Akadémia tiszteleti tagja (1879). Gyermekük volt még ifjabb Tisza Kálmán (1867–1947) képviselő, a Földművelési és Vízügyi Bizottság tagja, felesége gróf Keglevich Erzsébet (1879–1920). A legfiatalabb gyermek Tisza Lajos (1879–1942) hadirokkant, aranysarkantyús vitéz, gyermektelenül hunyt el.20

Az 1861-es országgyűlésen Debrecen I. kerülete választotta meg Tisza Kálmánt képviselővé.21 A ház második ülésén, 1861. április 9-én őt választották első alelnökké.22 Teleki László (1811–1861) halála után a Határozati Pártot Tisza Kálmán vezette a továbbiakban.23 A párt nézeteit ő tolmácsolta és védte az elkövetkezendő időszakban. (Korábban a Határozati Párt tagjait tigriseknek is nevezték, mert a Tigris szállodában volt a gyülekezőhelyük).24 A provizórium korában (1861 és 1865 között) a sajtót használta fel eszméi közvetítésére és védelmére. A Hon, valamint a Magyar Sajtó hasábjain megjelent vezércikk-sorozatában25 (Alföldi levelek 1–6.)26 a gazdaság, kereskedelem, és az ipar legfontosabb kérdéseit, valamint a parlamenti felelős kormány és a vármegyei rendszer27 összeférhetőségét vette vizsgálat alá. Amikor a király 1865. december 10-ére az országgyűlést újra egybehívta, Tiszát ismét Debrecen választotta képviselővé, és ekkor Ghyczy Kálmánnal (1808–1888) a Balközép Párt vezére volt. Befolyása és tekintélye 1867-től mindinkább emelkedett, és nem csökkentette ezt a párton belüli törés sem.28 Az ún. delegációba lépés miatti nézeteltérés miatt 1868. március 17-re Nagyváradra értekezletet hívott össze.29 1868-ban közreadta az ún. „bihari pontokat,” amelyekben az 1867-es ún. „közösügyi rendszer” alapos átdolgozását fogalmazta meg.30 Tiszának nagy érdeme volt abban, hogy az országgyűlés a német–francia háborúban a semlegesség mellett foglalt állást. A nemzetiségi törvény31 is Tisza műve volt. Miután 1874-ben Ghyczy belépett a kormánypártba, Tisza egyedül vezette a Balközép Pártot.32 Tisza 1875. február 3-án tartott beszédének hatása alatt a Bittó-kormány lemondott. A „bihari pontok” ún. „szögre akasztásával”33 a Deák-párt és a Balközép között egyesülés, fúzió jött létre, és az 1875. március 3-án az 1906-ig regnáló Szabadelvű Párt kormányában Tisza Kálmán belügyminiszter lett 1875. március 2. és 1887. február 11. között. Báró Wenckheim Béla (1811–1879), miniszterelnök (1875. március 2. – 1875. október 20.) lemondása után 14,5 évre Tisza Kálmán lett a miniszterelnök (1875. október 20.-1890. március 13.), amellyel a második leghosszabb magyarországi korszakteremtő kormányfői időszak fűződik a nevéhez. Miniszterelnöksége a liberális kormányzás, az államgépezet kiépítésének, valamint a gazdasági prosperitás időszaka volt.34 Közben miniszterelnökként ideiglenesen pénzügyminiszter (1878. október 18. – 1878. december 5.; 1887. február 11. – 1889. április 9.), valamint szintén provizóriumi jelleggel a király személye körüli miniszter (1879. július 11. – 1879. szeptember 25.) is volt.35 Az 1876. évi XXIII. törvénycikk némely törvényhatóság területének szabályozásáról és az ezzel kapcsolatos intézkedésekről; valamint az 1877. évi I. törvénycikk némely törvényhatóságok véglegesen megállapított területének az 1876. évi XXIII. tc. rendelkezése folytán törvénybe iktatásáról elnevezésű jogszabályok intézkedtek a közigazgatás reformjáról. Ez volt az ún. megyerendezés, amikor is a korábbi közigazgatási területi egységek helyett (szék, kerület, mezőváros, vidék) 65 vármegye (1881-től 63 vármegye) került kialakításra, melyből 18 vármegye új volt, 9 korábbi vármegye pedig meg lett szüntetve. A Székelyföld székely, valamint a Királyföld erdélyi szász székei is megszüntetésre kerültek. 1881-ben Abaúj és Torna, valamint Krassó és Szörény vármegyék egyesülése zárta a közigazgatási reformfolyamatot.36 (Érdemes utalnunk e körben a Tisza Kálmán által szervezett közigazgatási ankét újszerűségére is).37 1877. február 7-én, az Ausztriával való tárgyalások idején, illetve 1878-ban, a „keleti kérdés” körében38 Bosznia-Hercegovina okkupációját követően is lemondott a miniszterelnökségről, azonban nem akadt senki, aki vállalta volna helyette a kormányfői tisztet, így új kormány egyik alkalommal sem alakult. Az 1878. évi V. törvénycikk a magyar büntető törvénykönyv a bűntettekről és vétségekről szintén Tisza ideje alatt került bevezetésre, mint az első modern magyar írott Büntető Törvénykönyv, mely Csemegi (Nasch) Károly (1826–1899) jogtudós, kúriai tanácselnök nevéhez fűződött. Csemegivel a Btk. ügyében szemben állt Szilágyi Dezső (1840–1901), a politika (államtudomány) tanára, 1889 és 1895 között igazságügyminiszter, kodifikátor, az MTA tiszteleti tagja (1897), aki azonban Csemegivel ebben a vitában rendre alul maradt, bár végül a Szilágyi által észrevételezett jogalkotási hibák orvoslásra kerültek.39 1878-ból való II. Kákai Aranyos, azaz ifj. Ábrányi Kornél (1849–1913) minisztériumi tisztviselő, majd később újságíró Tisza Kálmán-ellenes pamfletje,40 amely egy kötetben látott napvilágot az id. gróf Andrássy Gyuláról (1823–1890) korábban írott munkájával, őket nevezve meg felelősként a korabeli Magyarország helyzetéért. E pamfletben nem bánik kesztyűs kézzel Tiszával, elég csak annyit idehozni ebből, hogy szerinte a „rendkívül akaratos” Tisza Kálmánnak „nem volt gyerekkora, mert koravén volt, és a vele egykorúak ki nem állhatták.” Ugyanakkor „apja fia” is volt, és úgy látja, hogy apja, Tisza Lajos, korának egyik legnegatívabban megítélt politikai alakja volt. E Tisza-ellenes röpirat nem mentes az igaztalan túlzásoktól.41 Eszünkbe juthatnak Hegedüs Loránt (1872–1943) közgazdász, történész, az MTA l. tagja (1920), t. tagja (1934), majd ig. tagja (1935) szavai: „[H]iszen rajtuk, tudniillik Andrássy Gyulán és Tisza Kálmánon azért keres mindenki foltokat, mert Deákon nem tud találni.”42 1879-ben Tisza nevéhez kötődött az Osztrák–Magyar Monarchia és Németország között létrehozott ún. védő- és támadó szövetség, amely az európai béke fenntartását célozta. 1882. január 1-jén került felállításra Budapesten a Magyar Államrendőrség, vidéken pedig a Csendőrség.43

Az 1886. május 21-i ún. Janszky-ügy majdnem Tisza újabb lemondásához vezetett. 1886. május 24-én Tisza csillapítani próbálta a felháborodást, elítélve a kijelentéseket, „tapintatlannak és helytelennek” mondva azokat, arra hivatkozott, hogy véleménye a katonai körökével egyezik meg, azonban több osztrák katonai és politikai vezető (Habsburg-Teschen Albrecht királyi herceg (1817–1895) tábornagy, 1849 és 1859 között Magyarország polgári és katonai kormányzója, valamint Richard Belcredi gróf (1823–1902) osztrák jogász, Csehország korábbi helytartója is Janszky mellett állt ki Tisza ellenében. Janszky altábornagyot 1886 júliusában hadtestparancsnokká léptették elő, nyugdíjazva elődjét, báró Edelsheim-Gyulai Lipótot (1826-1893) és egy királyi kézirat az ügyben „a hadsereg helytelen bírálata” szófordulattal élt, kitérve Edelsheim-Gyulai nyugállományba vonulásának szükségességére.44 Az 1888 végén beterjesztett véderőjavaslat is tovább rontott a helyzeten. 1890. március 13-án a honossági törvény kapcsán (annak tárgyalása alatt) lemondott a kormányról. Ennek előzménye 1889. december 20-án, a napra pontosan tíz évvel előbb elfogadott állampolgársági törvény (1879. évi L. törvénycikk a magyar állampolgárság megszerzéséről és elvesztéséről) rendelkezései alapján jogszerűen, de politikai szempontból érzékenységet sértő módon megkezdődött az állampolgárság elvesztése olyan személyek számára, akik tíz évi megszakítás nélküli külföldi tartózkodás után sem kérték a külföldi tartózkodási engedélyt. Ez Kossuth Lajost (1802–1894) és emigráns bajtársait is érintette. Ezt követően egyszerű képviselőként (Nagyvárad városát képviselve) vonult vissza a Szabadelvű Pártba, melynek irányítója és tanácsadója volt. Utolsó beszédét 1901. szeptember 3-án Nagyváradon mondta. Az 1901. évi általános választásokon ugyan megbukott, és mandátumot csak 1902. január 12-én kapott. Politikájának jellemzését 1861. április 19-én alelnökké történt választása után mondott szavai foglalják össze: „Bátraknak kell lennünk nemcsak személyesen, de politikánkban is, és mégis óvakodnunk kell a vakmerőségtől; nekünk okosaknak és előrelátóknak kell lennünk, de fölötte vigyázni egyszersmind, nehogy ezen két magában megbecsülhetetlen tulajdon túlzása által gyáva politikát kövessünk, és óvatosságból magunk adjuk fel azt, mit veszélyeztetni akarunk.”45 1902. március 23-án hunyt el Budapesten.46

A Magyar Tudományos Akadémia igazgatósági (igazgatói) tagja 1881. november 28. óta, tiszteleti tagja pedig 1888. május 4. óta volt.47

Számos magas kitüntetést kapott meg. Elnyerte 1880-ban a Szent István-rend nagykeresztjét48 (Id. Szinnyei szerint – tévesen – lovagkeresztjét).49 Birtokosa volt még a német Fekete és Vörös Sas-rendjelnek; az olasz Lazarus-rendnek; a román Csillagrendnek; valamint a szerb Takova-rendnek.50