Az extracelluláris szakasz N-terminális α2 és α1 szerkezeti egységei a molekula külső felszínén egy árokszerű, oldalt két antiparallel a-hélixekkel, alul pedig 8 hajlatból álló β-lemezekkel határolt bemélyedést kéapeznek. A molekula felszínén kialakuló, kb. 25X10X11 A méretű „vályat” 8–10 aminosavból álló peptidek befogadására képes (3.6.2. ábra).

Az MHC-I-molekulák genetikai polimorfizmusát biztosító aminosavcserék az α-helikális szakaszokon és a molekuláris horpadás „padlóját” kialakító β-lemezekben találhatóak. E szerkezeti sajátságokból következően az MHC-I-molekulák nem képesek kapcsolódni nagy molekulatömegű, natív konformációval rendelkező fehérje antigénekhez, csak azok degradációs termékeivel, azaz a lebontott fehérjék egyes szakaszait magában foglaló peptidekkel. A különböző MHC-I-gének alléljai eltérő aminosav-szekvenciával rendelkező α2- és α1-doméneket kódolnak, melyek eltérő peptidek megkötését teszik lehetővé. Egy adott MHC-I-molekula – eltérően pl. a peptidhormonokat kötő nagy specificitású receptoroktól – nem csak egy adott szekvenciával rendelkező peptid megkötésére képes, hanem kb. 100–300 eltérő aminosav-szekvenciájú, de hasonló méretű és aminosav motívumokat tartalmazó peptidek illeszkedését teszi lehetővé. A peptidek megkötését nem kovelens kölcsönhatások biztosítják, az MHC-I-molekulák hidrofób vagy töltéssel rendelkező peptid kötő „zsebei” fogadják be az illeszkedő peptid aminosav oldalláncait. Az MHC-I-molekulák különböző allotípusaihoz kötődő 8–9 aminosavból álló peptidek szigorú méret korlátozását a kötőhely két végét lezáró konzervatív aminosavak és a peptidek N- és C-terminális aminosav-oldalláncait befogadó nagyméretű „zsebek” határozzák meg (3.6.3A ábra, 3.6.3B ábra). A „degenerált” peptidkötő képesség ellenére adott időpontban egy adott MHC-I-molekula csak egyetlen peptiddel teremthet kapcsolatot, de a sejten belül a kötött peptidek még lecserélhetők a nagyobb mennyiségben megjelenő és/vagy erősebb kölcsönhatás kialakítására képes peptidekkel.

Az MHC-I-molekulák endoplazmatikus retikulumban való maradását és a laza, sokféle peptid megkötésére képes konformáció fenntartását a szénhidrátkötő, Ca-függő, membránba ágyazott lektin, a kalnexin támogatja.