Falus András, Buzás Edit, Holub Marianna Csilla, Rajnavölgyi Éva (szerk.)

Az immunológia alapjai

3.6.5.6. Az MHC-gének bioszintézise és szabályozása

A bioszintézis során az mRNS átíródását követően az MHC polipeptidláncot a szignál peptid irányítja az endoplazmatikus retikulum (dER) felé. A szignálpeptid leválása után a láncok glikozilálódnak, a végleges fehérje szerkezet a Golgi-apparátusban alakul ki. Az ER-ben kapcsolódnak össze az MHC-I-molekulák a koordináltan és feleslegben termelődő β2-mikroglobulinnal, amely stabilizálja a molekulát és lehetővé teszi az endogén peptidek megkötését. β2-mikroglobulin hiányában ez a funkció gátolt (pl. Daudi-sejt) és a sejtfelszínen nem jelennek meg stabil MHC-I-molekulák. Bár az MHC-I osztályba tartozó molekulák minden magvas sejt membránjában kifejeződnek, az expresszió mértéke jelentős eltéréseket mutat: legmagasabb a lymphocytákon, de a sejtenként 104–105 számú molekula tömege még itt sem éri el a plazmamembrán szárazanyag-tartalmának 1%-át. Más (pl. szívizom-) sejteken a membrán MHC-I mennyisége igen kevés, a magzat trophoblast sejtjein pedig csak nyomokban fordul elő.

Az MHC-II dimer láncainak szintézise koordinált, a stabil szerkezet kialakításához mindkét lánc szükséges. Az MHC-II-láncokhoz az ER-ben egy harmadik, az ún. invariáns lánc (Ii) is kapcsolódik. Ez a nem az MHC-ben kódolt, 30 kDa molekulatömegű polipeptidlánc többszörös feladatot lát el az antigénbemutatásban (lásd 5. fejezet): elősegíti a dimerek kialakulását, megakadályozza az endogén peptidek kötődését, és „beléptetni” az MHC-II-molekulát a vezikuláris rendszerbe, ahol intenzív fehérje lebontás zajlik.

Az MHC-II osztályba tartozó molekulák elsősorban az immunválaszban jelentős szerepet játszó hivatásos antigénbemutató sejtek, a B-lymphocyták, macrophagok, dendritikus sejtek plazmamembránjának alkotóelemei. A sejtfelszíni expressziót az MHC-molekulák bioszintézise, a sejt differenciálódás foka és egyéb immunológiai valamint hormonális tényezők is befolyásolják. Az MHC-I- és MHC-II-molekulák konstitutív és indukálható bioszintézisét különböző összetételű transzkripciós faktor komplexek szabályozzák, amelyek kialakulását gyulladási citokinek (interferonok, TNF és a LT) váltják ki. A különböző hivatásos APC-kben eltérő promoter régiók irányítják az MHC-II-molekulák sejtfelszíni megjelenését, de a folyamatot a transzkripciós szabályozás mellett a sejten belüli események is korlátozhatják, ami számos vírussal fertőzött vagy tumorsejt esetében tapasztalható.

Az utóbbi időben ismerték fel azt a lehetőséget, hogy a HLA-B27 allotípusú egyénekben az MHC-I-molekula sejten belüli transzportjának zavara miatt (aminek több oka lehet, pl. az alacsony β2-mikroglobulin-szint) az α-láncok nagy része a sejt belsejében reked és lebontásra kerül. A képződő peptidek a saját MHC (pl. HLA-B27) molekulákhoz kötődve (lásd 5. fejezet) autoimmun reakció elindítását tehetik lehetővé. Az alacsony sejtfelszíni MHC-szint a thymusban zajló szelekciós folyamatok (6. fejezet) súlyos zavarához is vezethet, aminek eredményeként nem alakul ki a központi tolerancia. Ezek a mechanizmusok szerepet játszhatnak a HLA-B27 allotípushoz asszociált betegségek patomechanizmusában is.

Az MHC-fehérjék oldott formában is előfordulhatnak és immunmoduláló hatással rendelkeznek. A szervátültetési gyakorlatban lényeges minor transzplantációs antigén a TLX (CD46/MCP-membrán kofaktor fehérje, lásd még 13.6. fejezet) allotípusainak feltárása és az anti-TLX alloantitestek funkcionális hatásának vizsgálata nemrég vált az MHC-tipizálás lényeges kiegészítőjévé (14.3. fejezet).

A klasszikus MHC-molekulákhoz hasonló szerkezeti felépítésű nem klasszikus MHC gének egérben a H-2Q, -T és -M lókuszokon, emberben a HLA-E, -F, -G, -J, -X és a HFE („high in iron”) fehérjét kódoló HLA-H lókuszon helyezkednek el (3.6.5. ábra A.). A felsorolt gének egy része pszeudogén, mások fehérje termékei a sejtmembránban (pl. a thymusban és a bélben kifejeződő Tla), vagy szekretált fehérje formájában (pl. a májban termelődő Q10 és a glikozil-foszfatidil-inozitol horgonnyal kötött Qa-2 fehérjék) fordulnak elő, oligo- vagy monomorfak, korlátozott szöveti megjelenéssel jellemezhetők, és sok esetben nem az antigén prezentáció folyamatában vesznek részt. Egérben a Q és bizonyos T gének hiánya nem jár immunológiai károsodással, míg bizonyos T gén termékek – hasonlóan a humán HLA-E és HLA-F fehérjékhez – a gdT-sejtek számára történő antigén prezentációban vesznek részt. A mitokondriális expressziót mutató H-2M3 molekula a prokarióta fehérjékre jellemző N-terminális formilált metioininnal kezdődő peptidek bemutatására szakosodott.

A HLA-G a trophoblastok felszínén mutatható ki, és fontos szerepet játszik az anya és a magzat eltérő MHC-I alléljai közti különbségek „maszkírozásában”, ami védi a magzatot a kilökődéstől (13.7. fejezet).

A HFE gén defektusa autoszomális, recesszív, öröklött haemochromatosis betegséget vált ki, ami a vas fokozott szöveti lerakódásával jár. A humán HLA-E- (egérben a H-2Qa1b) és a HLA-G-molekulák az MHC-I fehérjék lehasított „leader” szekvenciáit prezentálják, ezek a komplexek az NK-sejtek felszínén kifejeződő, gátló receptorként működő CD94-NKG2A lektinszerű dimer ligandumai. A TNF és a HLA-B lókusz között elhelyezkedő humán MICA és MICB gének stresszfehérjeként működnek, β2-mikroglobulin és peptid közreműködése nélkül kerülnek ki a bél epithelsejtek és a tumorsejtek felszínére. A MICA fehérje szintén az NK- és γδT-sejteken megjelenő speciális receptorokkal lép kölcsönhatásba. A humán HLA-DM és a HLA-DO és egér ortológjai oligomorf fehérjék. Mindkét intracelluláris fehérje az MHC-II-molekulák peptidkötő funkcióját segíti elő (5. fejezet).

Tartalomjegyzék

Kiadó: Semmelweis Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 331 710 5

Orvostudomány Semmelweis Kiadó könyvei

Hét év telt el a „Az Immunológiai alapjai” című tankönyv kiadása óta. A természettudományok számára hét év nagyon hosszú idő, különösképpen így van ez az élettudományok egyes diszciplináival, köztük az immunológiával is. A jelen kiadásban a helyenként nagyon jelentős módosulások, kiegészítések, sőt cáfolatok két forrásból fakadnak, részben a szűken vett immunológiai tudás gazdagodásából, másrészt a társtudományok (pl. a sejtbiológia, genetika-genomika, bioinformatika) immunrendszerre is vonatkozó eredményeiből. Csak pár példa, a 2007-es kiadásban alig esett szó az extracelluláris vezikulák feladatairól, ezek, az intercelluláris kommunikációs struktúrák mára a sejtbiológia tudományának egyik „forró pontjává” váltak. Akkor sokkal kevesebb hangsúlyt fordítottunk az epigenetikai módosítások jelentőségére és alig esett szó a velünk élő mikrobiális flóra szerepéről. Ma már nem csak sokkal több citokin és kemokin vált ismertté, de funkcióikat is mélyebben értjük. Emellett a CD antigének azonosítása és funkcionális jelentőségükkel kapcsolatos tudásunk is markánsan kibővült.

Hivatkozás: https://mersz.hu/falus-buzas-holub-rajnavolgyi-az-immunologia-alapjai//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero