A citotoxikus T-lymphocyták (CTL) MHC-génektől függő antigénfelismerő működését először úgy értelmezték, hogy a TCR a célsejt felszíni MHC-I-molekuláival együtt natív membránantigéneket ismer fel. Később a vírusfertőzések kapcsán figyeltek fel arra, hogy a felismert virális fehérjék egy része (polimeráz, nukleoproteinek) nem jelenik meg a fertőzött sejtek felszínén. Más vizsgálati eredményekkel együtt ez vezetett ahhoz a felismeréshez, hogy az immunválasz során a T-sejtek – ellentétben a B-lymphocytákkal – nem a natív fehérje antigéneket, hanem azok „processzált” formáját, peptideket ismernek fel. Az is hamarosan nyilvánvalóvá vált, hogy a T-sejtek csak a genetikailag meghatározott „saját” MHC-molekulákkal együtt képesek a peptidek felismerésére, azaz a T-lymphocyták antigén felismerése az MHC-molekulák sejtfelszíni megjelenésétől függ (MHC-„restrikció”). Később azt is igazolták, hogy az MHC-I és MHC-II-molekulák a sejtmembránban mindig kötött peptidekkel együtt fordulnak elő, valamint a célsejtek a CTL általi lízissel szemben peptidekkel érzékenyíthetők, de natív fehérjével nem. Az MHC-I-molekulák térszerkezetének felderítése (lásd 3.6. fejezet) molekuláris magyarázatot adott a T-sejtek általi antigénfelismerés törvényszerűségeire, és mivel a kötőhelyben elhelyezkedő peptidek az MHC-I-molekulák izolálása után is kötve maradtak, lehetőséget nyújtott a peptidek azonosítására is. Ezek a vizsgálatok azt is igazolták, hogy a sejtfelszíni MHC-I és MHC-II-molekulákról leoldható peptidek eredete különböző. Míg az MHC-I-molekulák által kötött 8–9 aminosav hosszúságú peptidek endogén riboszomális, citoplazmatikus vagy nukleáris fehérjékből származtak, az MHC-II-molekulák a sejtmembránról vagy az extracelluláris térből bekerülő exogén fehérjék peptidjeivel képeztek komplexet.