Falus András, Buzás Edit, Holub Marianna Csilla, Rajnavölgyi Éva (szerk.)

Az immunológia alapjai


6.1.2. SZELEKCIÓS FOLYAMATOK A THYMUSBAN

Mint említettük, a kettős pozitív T-sejtek zöme elpusztul a thymusban. A tömeges sejtpusztulás programozott sejthalállal (apoptózis) valósul meg. A thymusban tehát radikális szelekció zajlik le, a random génátrendeződéssel létrejött TCR-eket hordozó T-sejtek közül, többek között elpusztulnak a „felesleges–nem hasznos” T-sejtek, azok, amelyek TCR-je nem képes saját peptidet saját MHC-vel együtt felismerni. Ugyancsak elpusztulnak azok a „veszélyes” T-lymphocyták is, amelyek a saját MHC-saját peptid komplexet nagy receptoraviditással ismerik fel. Csak azok a „hasznos” T-sejtek maradnak meg, amelyek a saját MHC–saját peptid komplexet alacsony TCR aviditással ismerik fel. Ezek azok a sejtek, melyek a periférián a saját MHC–idegen peptid komplexet felismerve hatékony immunvédelemre lehetnek majd képesek. A T-sejtek populációja tehát így egy radikális szelekció során „tanulja meg a leckét”, az alkalmatlannak bizonyuló T-sejt-előalakok elpusztulnak, míg a szelekciós folyamatokat sikerrel túlélők kikerülnek a perifériára. A természetes reguláló T-sejtek is átesnek szelekción, ők a viszonylag magas, de a negatív szelekció küszöbértékét még el nem érő saját MHC-saját peptid aviditású T-sejt-előalakokból jönnek létre.
 
  1. Pozitív szelekció. A szelekciós folyamatok két típusa zajlik, a pozitív szelekció során csak azok a T-sejtek maradnak meg, amelyek legalább kis kötőerővel (aviditással) képesek felismerni a saját MHC–saját peptid komplexét. A vér–thymus gátnak köszönhetően csak a thymus saját szöveti környezetében jelen levő molekulák (saját antigének) kerülhetnek antigénbemutató sejten belüli feldolgozásra, és kapcsolódnak MHC antigénekkel. A pozitív szelekcióban a thymus epithel játszik különleges szerepet, túlmenően az antigén „bemutatásán”, szolubilis faktorai révén is részt vesz a folyamatban. A pozitív szelekció után még jelen vannak a potenciálisan „veszélyes” saját-reaktív T-sejt klónok is.
  2. Negatív szelekció. A negatív szelekció révén pusztulnak el a thymusban is meglévő saját antigénekkel (és a saját MHC-vel) nagy kötőerővel kapcsolódni képes T-sejtek (6.2. ábra).
 
6.2. ábra. A thymusban lejátszódó szelekciós folyamatok
A thymusban a szelekciós folyamatok a génátrendeződéssel keletkezett új TCR-eknek a saját MHC/saját peptid komplexéhez való aviditása alapján zajlanak. A legalább gyenge, de egyértelmű aviditású TCR-rel rendelkező thymocyták kerülik el az apoptózist a pozitív szelekció során. A nagy aviditású receptorral rendelkező sejtek a negatív szelekció során pusztulnak el apoptózissal. A természetes reguláló T-sejtek közepesen erős TCR aviditásuk alapján kapnak túlélési és Treg irányú differenciációt indukáló szignált a thymusban.
 
6.3. ábra. A thymus medullaris epithelialis sejtjeinek promiszkuus génexpressziója
A medullaris epithelialis sejtek egy részében az AIRE transzkripciós faktor hatására nagy számú, korábban szövetspecifikusnak tartott gén átírására kerül sor a thymusban.
 
A thymus medullaris epithelialis sejtjeinek (MTEC) kb. 1%-a kitüntetett szerepet játszik a thymus szelekciós folyamataiban. A fenti sejtek viszonylag alacsony számban vannak jelen, különleges jelentőségüket az adja, hogy nem csak az epithelialis sejtekre jellemző gének expresszálódnak bennük, hanem egy annál sokkal szélesebb génspektrum (6.3. ábra), azaz „promiszkuus génexpresszió” jellemzi őket. Hozzávetőlegesen az összes gén kb. 10 százaléka, tehát 2-3000 gén. Ezek között jelentős számban találhatók szövetspecifikus gének, melyekről a közelmúltig azt gondolták, hogy csak bizonyos szövetekben, sejtekben fejeződnek ki, pl. fehérvérsejtekre, vesére, epidermisre, pajzsmirigyre, gyomorra, hasnyálmirigyre, herére, köldökzsinórra, vörösvértestekre, ameloblastokra, stb. jellemző gének. Ennek a thymuson belüli meghökkentően promiszkuus génexpressziónak a mester regulátora az AIRE transzkripciós faktor, melynek mutációja emberben monogénes autoimmun tünetegyüttest hoz létre (APECED szindróma). A szöveti antigének thymuson belüli expressziója nyilvánvalóan azt a célt szolgálja, hogy a szelekciós folyamatok során a saját peptidek reprezentatív mintázata kerüljön bemutatásra az érésben lévő T-sejtek számára. A thymuson belül expresszált szöveti antigéneket nem feltétlenül csak a fent említett kis számú medulláris thymus epithelialis sejt mutatja be az érésben levő T-sejtek számára, számos adat utal arra, hogy ezek a sejtek képesek más antigénbemutató sejteknek (pl. a thymus dendritikus sejtjeinek) átadni prezentálás céljára a szöveti antigéneket (6.1. ábra).
Feltehetőleg a természetes reguláló sejtek szelekciója is a fenti medulláris epithelialis sejtek által kifejezett saját peptid/saját MHC komplexek felismerésén alapul, a közepes aviditású TCR-rel rendelkező sejtek élnek túl és alakulnak natTreg-sejtté (6.2. ábra).
Joggal mondhatjuk, hogy a thymusban alakul ki az egészséges immunválaszt jellemző, sajáttal szembeni tolerancia egyik legfontosabb része, a centrális immuntolerancia.
Úgy tűnik, hogy a fejlődés kezdeti stádiumában a túléléshez az szükséges (és már az is elég), ha a T-sejt TCR a környező epithelsejtek saját MHC–saját peptid komplexével kis aviditással reagál. Feltehetően az ebben a periódusban MHC-II osztályú antigénnel reagáló T-sejtek azok, amelyek később CD4+CD8típusúak lesznek, és viszont; az MHC-I osztályú antigénnel reagálók válnak a fejlődés későbbi részében CD4CD8+ fenotípusú T-sejtekké.
A negatív szelekció során a T-sejt olyan szöveti környezetbe kerül, melyben az itt nagyobb számban jelen levő, antigénbemutó sejtek által az MHC-vel együtt prezentált saját antigének nagy aviditású kötésének hatása kiváltja az apoptózishoz vezető biokémiai jeleket.
A T-lymphocyta érési folyamatai során transzkripciós faktorok sora aktiválódik és kapcsolódik enhancer elemekhez. Ezek segítségével a molekuláris biológia eszközeivel tanulmányozhatók a T-sejt differenciáció szabályozásának egyes lépései.
Ma már egyre több eredmény utal arra, hogy a T-sejt érésnek létezik thymuson kívüli útja is. Legtöbben a bélrendszer mikrokörnyezetét tartják alkalmasnak a T-lymphocyta érésre. Elképzelések szerint lehetséges, hogy van olyan T-sejt is, amely soha nem kerül be a thymusba, hanem a prekurzor forma egyenesen a vékonybél epitheljébe jut, és itt thymus eredetű hormonok vagy helyi faktorok hatására érik meg.
 

Az immunológia alapjai

Tartalomjegyzék


Kiadó: Semmelweis Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 331 710 5

Hét év telt el a „Az Immunológiai alapjai” című tankönyv kiadása óta. A természettudományok számára hét év nagyon hosszú idő, különösképpen így van ez az élettudományok egyes diszciplináival, köztük az immunológiával is. A jelen kiadásban a helyenként nagyon jelentős módosulások, kiegészítések, sőt cáfolatok két forrásból fakadnak, részben a szűken vett immunológiai tudás gazdagodásából, másrészt a társtudományok (pl. a sejtbiológia, genetika-genomika, bioinformatika) immunrendszerre is vonatkozó eredményeiből. Csak pár példa, a 2007-es kiadásban alig esett szó az extracelluláris vezikulák feladatairól, ezek, az intercelluláris kommunikációs struktúrák mára a sejtbiológia tudományának egyik „forró pontjává” váltak. Akkor sokkal kevesebb hangsúlyt fordítottunk az epigenetikai módosítások jelentőségére és alig esett szó a velünk élő mikrobiális flóra szerepéről. Ma már nem csak sokkal több citokin és kemokin vált ismertté, de funkcióikat is mélyebben értjük. Emellett a CD antigének azonosítása és funkcionális jelentőségükkel kapcsolatos tudásunk is markánsan kibővült.

Hivatkozás: https://mersz.hu/falus-buzas-holub-rajnavolgyi-az-immunologia-alapjai//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave