Az idegrendszerben levő egyes sejtek fontos szerepet játszanak a lokális immunválaszban. Az agyban az ősi immunrendszert a microglia sejtek reprezentálják, fiziológiásan adaptív immunválasz nem zajlik. A paraszimpatikus idegrendszer igen fontos szerepet játszik a n. vaguson keresztül a neuroimmun modulációban. A vagus által mediált „gyulladásreflex” lényege, hogy az alsó agytörzsi magvakba érkező információk aktiválják a kolinerg rendszert a gyulladás által aktivált szenzoros idegrostokon keresztül, mely acetilkolin-felszabadulást eredményez az efferens vaguson keresztül. Az acetilkolin gátolja a gyulladáskeltő citokinek (TNF, IL-1, IL-6, IL-18) felszabadulását.

Ennek megfelelően jelen ismereteink alapján az immunrendszerben termelődő és ható hormonokról, illetve neuropeptidekről, valamint a neuroendokrin rendszerben ható és termelődő citokinekről tudunk, bár a teljes szabályozási rendszer még nem feltárt. E kétoldali idegrendszer-immunrendszer kommunikáció negatív visszacsatolással működik, és feltehetően fontos szerepet játszik az agy és az immunrendszer egyensúlyában. A két rendszer sok tekintetben „közös nyelven beszél”, az elsődleges és másodlagos immunszervek hormonok és neuropeptidek előállítására képesek, míg a klasszikus értelemben vett endokrin mirigyek sejtjei, valamint a neuron és gliasejtek a citokinek egész sorát képesek előállítani. Sőt, mindkét rendszer sejtjei a másik rendszer mediátoraira receptorokat fejeznek ki a felszínükön. A rendszerek szoros kapcsolatát jelzi a redundancia is, pl. a hypothalamusban termelt CRH az endokrin rendszerben ACTH-termelést és következményes mellékvese eredetű adrenalinfelszabadulást eredményez; ugyanakkor modulálja a neuronális aktivitást is és noradrenalin felszabaduláshoz vezethet, míg az immunsejtekben citokintermelést indukálhat. E mediátorok és receptorok egy része különböző fukciókkal az adott rendszerre specifikusan adaptálódott, pl. egyes kemokin és kemokinreceptorok (CXCL12-CXCR4) a neuronok migrációjában és érésében játszanak szerepet, a TLR8 stimuláció gátolja az axon növekedést és apoptózist indukál. Ugyanakkor a centrális és perifériás idegrendszer által termelt neuropeptid Y-t a lymphocyták is termelik, és szerepet játszik a citokin és ellenanyag termelésben, migrációban. Az intracellularis jelátviteli, sőt a genomikus szerveződésben is vannak molekuláris hasonlóságok. Egy közös állványprotein (RanBPM) a neuronok és lymphocyták számos funkcióját szabályozza (axonnövekedés, adhézió), és hasonlóan fontos mindkét rendszerben az NF-κB transzkripciós faktor. Az allélikus exklúzió a B- és T-sejtekben és a neuronokban is a génexpresszió-szabályozás egyik fontos eleme.

Az endokrin rendszer által termelt hormonok az immunsejtek citokin-, hormon- és peptidtermelését szabályozzák, mely visszahat az endokrin rendszer hormontermelésére. Az immun-endokrin integráció jó példája a thymus, mely endokrin szervként timopoetint, timulint, timozint termel, mely egyrész visszahat centrális immunfunkciójára, másrészt a hypophysisen keresztül az endokrin szervek működését modulálhatja. A mellékvese ugyanakkor a neuro-endokrin-immun integrációt reprezentálja, hiszen a hypophysealis ACTH a mellékvesekéregben glükokortikoid-termelés révén vezet stresszválaszhoz, míg neurális hatások a velőben okoznak adrenalin- és noradrenalinfelszabadulást, mely szintén hozzájárul a stresszválaszhoz és következményes immunmodulációhoz. A felszabaduló adrenalin és noradrenalin a cukoranyagcserére és metabolikus funkciókra is hatással van, vagyis visszahat az endokrin rendszerre. Az egyes hormonok az immunrendszerre serkentő (pl. növekedési hormon, prolaktin, inzulin) vagy gátló (pl. parathyroid hormon) hatással rendelkeznek; az ACTH, glükokortikoidok, tesztoszteron, ösztradiol immunszuppresszív hatását a klinikai gyakorlatban, terápiásan is felhasználják. E komplex szabályozás fontos eleme, hogy az agyi funkciók és a motoros viselkedés között kétoldalú kapcsolat áll fenn, majd az agy három további, egymással kétoldalú kapcsolatban álló rendszeren (hypothalamus, hypophysis, endokrin szervek) át szabályozza az immunfunkciókat, mivel e szintek az immunrendszerrel is kétoldalú kapcsolatban állnak; vagyis agyi (pszichoneurális) és immunfunkciók egymást kölcsönösen regulálják, mely a viselkedésben is megjelenik pl. infekció, láz során („sickness behavior”) (9.1. ábra).

Az utóbbi öt évben számos tanulmány vizsgálta a pszicho-neuroimmunológia epigenetikai hátterét, elsősorban metilációs mintázatok hatását a stresszválaszra és viselkedésre. Elsősorban a glükokortikoid receptor gének, agyi eredetű neurotrop faktor (BDNF) gén metilációs mintázatának megváltozása a hippocampusban, prefrontalis kéregben, de perifériás mononukleáris sejtekben is befolyásolta a HPA tengely stresszre adott válaszát, kortizolszintet, az öngyilkossági hajlamot és a viselkedést.

Az immunválaszra gyakorolt idegi-endokrin hatásokat és azok jelentőségét legalább három tény bizonyítja: