A neuroendokrin rendszerben elsősorban a hypothalamus–hypophyealis–adrenalis tengely (HPA) még korántsem teljesen feltárt működése felelős az immunrendszer befolyásolásáért. A hypothalamus paraventricularis magjából felszabaduló CRH (corticotropin-releasing hormon) az elülső hypophysisből ACTH-felszabadulást eredményez, mely a mellékvesekéregben glükokortikoid-expresszióhoz vezet. A gükokortikoidok számos immunválasszal kapcsolatos gén expresszióját és jelátviteli molekulákat szabályoznak (pl. citokinek, adhéziós molekulák, kemoattraktánsok, differenciálódás, AP-1, NFκB). A kommunikáció másik oldalról itt annyit jelent, hogy a proinflammatorikus citokinek (TNFα, IL-1, IL-6), illetve a lokális és aktuális Th1/Th2 (gyulladáskeltő/gyulladáscsillapító) arány regulálják a CRH-szekréciót, így a HPA és a mellékvesevelő-szimpatikus rendszert. A központi idegrendszeren belül termelődő citokinek emellett a neuronok túlését alapvetően befolyásolják, sőt a központi idegrendszeri immuntolerancia részét képezik, pl. a TNFα alapvető az agyat infiltráló lymphocyták apoptózisában és a gyulladás gátlásában. E két meglepő citokinfunkcióra utalhat, hogy mielinre specifikus gyulladáskeltő Th1-sejtek a neuroregenerációt elősegítik, míg TNFα antagonizálása sclerosis multiplexben relapszusokat eredményezett.

A HPG-axis és elsősorban az ösztrogén szintén szignifikáns hatással van az immunrendszerre, fiziológiás koncentrációja az immunrendszer aktivációjához vezet. Ezzel szemben az androgének (tesztoszteron és DHEA) immunszuppresszívak. Az endokrin-immun moduláció további aspektusát jelzi, hogy ösztrogénreceptorok a thymus fejlődésében és atrophiájában is fontos szerepet játszanak. Ugyanakkor az immunválasz, stressz gátolja a gonadális funkciót a hypothalamus neuronjaira ható citokineken, endogén opioidokon és CRH-n keresztül. A gonadok mellett a növekedési hormon is befolyásolja az immunrendszert elsősorban a lymphocytákon ható IGF-1-en keresztül.

A HPT tengely, TRH, TSH, T3 és T4 az immunsejteket stimulálják, míg a gyulladásos citokinek pl. IL-1 gátolják a TRH-szekréciót és a pajzsmirigyfunkciót.