A neuro-endokrin-immun moduláció egyik alapvető jelensége és bizonyos értelemben lényege a stresszválasz. A stresszválasz a hypophysishormonok átmeneti emelkedését eredményezi (HPA-aktiváció), melynek következménye endokrin aktiválás, az anyagcsere készletek mobilizálása, mely immunológiai következményekkel jár. Vagyis adaptálódást jelent a külső vagy belső környezeti változáshoz. Az immunológiai értelmezés lényegében felkészülés a szervezet potenciális integritássértésére. Az integritás megváltozásának két végpontja a „makroszkopikus lét” változása – stabil belső környezet mellett a külső környezet változik (szociális kapcsolatok) –, és a „mikroszkopikus lét” változása – állandó külső környezet mellett a belső környezet változik (pl. infekció, tumorok). E második integritássértés lényegesen mélyebben érinti az immunfunkciókat. A stresszválasz tehát fiziológiás, és nem feltétlenül káros, csak ha az adaptálódás ineffektív vagy a stressz krónikussá válik. A HPA, HPG és HPT tengelyekre gyakorolt hatás mellett a stresszválasz hatást gyakorol a perifériás és autonóm idegrendszerre is (szimpatikus aktiváció és paraszimpatikus gátlás). A kezdeti szerotonin- és GABA-emelkedés átmenetileg antidepresszív hatással is jár. A stresszválasz az ősi és adaptív immunrendszert egyaránt befolyásolja, melynek kiterjedt irodalma van. Elsősorban NK-sejt funkciót vizsgáltak: általánosságban a krónikus stressz immunszuppresszív hatással jár, míg az akut stressz immunválaszra gyakorolt hatása kevésbé egyértelmű, bár feltehetően inkább aktiváció következik be, tehát a szervezet felkészül az integritás sértésre. A humorális immunválasz stressz során szupprimálódik, pl. látens herpeszvírusok ellenanyagtitere megemelkedik, és stressz során alkalmazott hepatitis-B oltás alacsonyabb ellenanyagszintet eredményez. Pozitív stressz (pl. egyetemkezdés) a CD4+ T-sejt számot emeli, míg negatív stressz (pl. krónikus betegség) a CD8+ T-sejt-szám emelkedését eredményezi. A stressz-szituációk neuro-endokrin-immun komplexitását a 9.1. ábra szemlélteti. Az adatok integrálását nehezíti azonban az egyes tanulmányokban alkalmazott stresszor és mintapopulációk különbözősége, a hormoninterakciók, a receptorok és proteinek interakciójának és a perifériás idegrendszer moduláló funkciójának negligálása.