Az alternatív aktiváció evolúciós értelemben a legősibb módja a komplementrendszer aktiválódásának, melynek megértéséhez a fentiekben ismertetett spontán C3-aktiváció ismerete szükséges (3.5.1B táblázat). A szervezetben spontán aktiválódott C3 ugyanis akkor tudja elindítani az alternatív reakcióutat, ha a tioészter-csoport felhasadásának pillanatában nukleofil csoportokat bemutató felszín található a naszcens C3 környezetében. Az alternatív komplement reakcióút tehát a természetes immunitásnak az „idegen felszín” érzékelésére szolgáló rendszere. Ezáltal válik érthetővé, hogy evolúciós értelemben miért lehetett ennyire sikeres ez a rendszer: alkalmas ugyanis (a hidegvérű élőlények alacsony testhőmérsékletén is!) az „idegenek” legkülönfélébb változatait felismerni. A komplement szempontjából mindazon felszín idegen, melyet „valami” nem tesz kifejezetten „sajáttá”. Az emberi szervezetben a komplement számára a „sajátot” a felszínek gazdag sziálsavborítása jelenti. A sziálsav ugyanis képes a komplement regulátoros fehérjék közül a H-faktort megkötni, és ezáltal a „saját” felszíneken kialakuló alternatív C3-konvertáz enzimkomplexek elhasadását, inaktiválódását elősegíteni az I-faktor által (lásd később). Összefoglalva tehát a komplement alternatív aktivációját nem védett, nukleofil csoportokat bemutató felszínek okozhatják.

 

 

Az alternatív C3 konvertáz enzimkomplex az aktivált C3 (C3b*), a D-faktor és B-faktor részvételével alakul ki (3.5.3. ábra). Első lépésben a C3b magnéziumionok jelenlétében inaktív B-faktort köt, ami ezután érzékennyé válik a D-faktor általi hasításra (Bb keletkezik). A D-faktor az egyetlen komplementfehérje (szintén szerinproteáz), amely aktív formában kering. A C3bB komplexhez való kötődés után azonban konformációja megváltozik, és aktivitása nagyságrendekkel megnövekszik. A D-faktor az alternatív reakcióút működését limitáló faktor, kicserélődése a plazmában igen gyors, 60% egy óra alatt. A D-faktor hatására kialakuló C3bBb* komplex képes további C3-molekulákat hasítani az alfa-láncon (minek nyomán a tioészterkötések felhasadása fokozódik) és újabb C3-ak hidrolizálnak. Ezt az önerősítő folyamatot az alternatív út amplifikálódásának nevezzük. Az amplifikálódáshoz az is hozzájárul, hogy a C3Bb* komplexhez a properdinnek nevezett faktor is hozzákötődik (C3BbP*), ami stabillá teszi a struktúrát és megnöveli a C3-konvertáz élettartamát. Az alternatív út túlzott aktivációjától a korábban említett regulátor fehérjék (H- és I-faktorok, melyek szintén a folyadék fázisból kötődnek az aktivátor felszínhez) védenek. A saját felszíneket a sziálsavborításon kívül az ún. membrane cofactor protein (MCP, CD46) is védi, mely egy H-faktorral homológ működésű sejtfelszíni fehérje.